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SECCIÓN I: mEcanISmOS DE la EnfERmEDaD

el FAP deriva de los glicerofosfolípidos que contienen colina en la membrana celular, primero por la acción catalítica de PLA 2 , seguida de acetilación (g. 2-24). El FAP tiene muchas funciones. Favorece la inamación al potenciar la adhesión leucocitaria, la quimiota xis, la desgranulación leucocitaria y el estallido oxidativo. También estimula la síntesis de otros mediadores, en particular los eicosanoi des. Como su nombre indica, el FAP también induce la agregación plaquetaria, pero esta no es su función principal. Además, es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad microvascular en los lugares de lesión hística. En este sentido, es de 100 a 10000 veces más potente que la histamina. Al igual que la mayoría de los mediadores inamatorios de potencia comparable, está sometido a una estricta regulación: en el plasma, la acetilhidrolasa del FAP hi droliza el mismo y limita su función. Las citocinas producen en los lugares de la lesión hística y actúan a través de receptores especícos en las células objetivo. Regulan las respuestas inamatorias desde los cambios iniciales en la per meabilidad vascular hasta la resolución y el restablecimiento de la integridad hística. En las zonas de inamación se producen muchas citocinas, entre las cuales destacan las interleucinas, los factores de crecimiento, los factores estimulantes de colonias, los interferones y las quimiocinas (tabla 2-5). Las citocinas pueden actuar de varias maneras: autocrina , cuando afectan las células que las producen; pa racrina , cuando afectan las células adyacentes; y endocrina , cuando actúan a través del ujo sanguíneo en células distantes (g. 2-26). Aunque la mayoría de las células producen citocinas, dieren en sus respectivos repertorios de citocinas. Muchas células producen múltiples citocinas, con efectos pleiotrópicos (afectan diferentes cé lulas de forma distinta) y efectos redundantes (múltiples citocinas con actividades similares). MEDIADORES CELULARES PROTEICOS Las citocinas son proteínas de bajo peso molecular secretadas por células activadas

La producción de citocinas suele desencadenarse cuando los PAMP y/o DAMP se unen a los receptores de las células inamato rias. En particular, el LPS , un componente de la membrana externa de las bacterias gramnegativas, es uno de los activadores más po tentes de los macrófagos, células endoteliales y leucocitos (g. 2-27). Cuando el LPS se une a su receptor, activa a los macrófagos para que sinteticen TNF- α e interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 y otras). Estos modulan entonces la adhesión de células endoteliales y leu cocitos (TNF- α ), el reclutamiento de leucocitos (IL-8), las respuestas de fase aguda (IL-6, IL-1) y la función inmunitaria (IL-1, IL-6, IL-12). La secreción de citocinas es autolimitada y está sometida a una estricta regulación. Una producción excesiva o inadecuada de cito cinas puede causar daños importantes. Por ejemplo, muchos casos de sepsis se deben a una producción desequilibrada de citocinas ( v. cap. 31 en línea). IL-1 y TNF- α La IL-1 y el TNF- α , producidos por los macrófagos y otras célu las, son fundamentales para desarrollar y amplicar las respuestas inamatorias. Estas citocinas activan las células endoteliales para que expresen moléculas de adhesión y luego liberen citocinas, qui miocinas y ROS. El TNF- α provoca el cebado y la agregación de los neutrólos. La IL-1 y el TNF- α también desencadenan ebre al actuar sobre el centro termorregulador hipotalámico (a través de la producción local de prostaglandinas) y estimulan el catabolismo muscular, los cambios en la síntesis de proteínas y la alteración de la hemodinámica (g. 2-27). La IL-6 estimula la síntesis hepática de proteínas plasmáticas, incluido el brinógeno, y también actúa sobre el hipotálamo para inducir ebre. En conjunto, estas tres ci tocinas (IL-1, IL-6, TNF- α ) son los pirógenos endógenos (piro = ebre), y se encuentran entre los mediadores más importantes de

TABLA 2-5 CITOCINAS IMPORTANTES EN LA INFLAMACIÓN

Acciones relacionadas con la inflamación

1. Autocrina

Clase de citocina Especies

Actuación de citocina en la célula secretora

Interleucinas

IL-1 IL-6 IL-8

Activación de células inflamatorias

IL-10 IL-13

2. Paracrina SAMPLE 3. Endocrina Actuación de citocina en células cercanas Actuación de citocina en células de tejidos distantes Factores de crecimiento GM-CSF M-CSF Mácrofago Actividad bactericida Función de linfocito citolítico natu ral y célula dentrítica Quimiocinas Quimiotaxis leucocitaria Activación leucocitaria Interferones Antiviral Activación leucocitaria

CC CXC XC CX3C IFN α IFN β IFN γ TNF α

Citocinas proinflamatorias

Fiebre Anorexia Shock Citotoxicidad Inducción citocínica Activación de células endoteliales y células de los tejidos

FIGURA 2-26. Tipos de señales de citocina. 1. La señalización autocrina se produce cuando los productos secretados actúan a través de receptores en las propias células secretoras. 2. La señalización paracrina se produce cuando los productos secretados actúan en células cercanas. 3. En la seña lización endocrina, los productos son transportados en el sistema vascular para actuar en células distantes.

GM-CSF = factor estimulante de la colonia de macrófagos granulocitos; IL = interleucina; IFN = interferón; TFN = factor de necrosis tumoral.