Strayer.Patología_8ed

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CAPÍTULO 2: InflamacIón

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ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

4

leucotrienos:

LTA 4

LTB 4

3

Lipoxinas: LXA 4 ATL }

LTC 4 LTD 4 LTE 4

2

Agregación plaquetaria

TXA 2

Agregación plaquetaria Agregación plaquetaria

}

Prostaglandinas

LXB 4

PGE 2 PGI 2

PGD 2 PGF 2 α

}

Inflamación Contracción de músculo liso Permeabilidad vascular Quimiotaxis

Inflamación Contracción de músculo liso Permeabilidad vascular Quimiotaxis

Contracción del músculo liso

Contracción del músculo liso

Activación leucocitaria

Activación leucocitaria

InflamacIón

FIGURA 2-25 Principales metabolitos biológicamente activos del ácido araquidónico (AA). Las especies y actividades que tienden a promover la in flamación se muestran en rojo; las que tienden a inhibirla se muestran en azul. Dos tipos principales de enzimas activan el AA: la ciclooxigenasa (COX) y la lipooxigenasa (LOX). 1. La COX-1 y la COX-2, las principales isoformas, producen múltiples metabolitos. 2. Las prostaglandinas, las principales de las cuales se muestran en esta figura, median o antagonizan la contracción del músculo liso (broncoconstricción, vasoconstricción). PGI 2 es, además, un inhibidor endó geno fundamental en la agregación plaquetaria. 3. El tromboxano A 2 es una sustancia plaquetaria que estimula de forma importante la agregación plaquetaria. 4. Las lipoxinas derivan del AA o del 15S-HETE (ácido hidroxieicosatetraenoico). Las principales lipoxinas, mostradas aquí, inhiben intensamente las res puestas inflamatorias. LXA 4 y la ATL (lipoxina inducida por ácido acetilsalicílico) inhiben intensamente la agregación plaquetaria. 5. La vía de la lipooxigenasa produce leucotrienos, como se muestra, con LTA 4 como precursor del resto de miembros principales de esta clase de mediadores proinflamatorios. Aunque no todos los miembros de cada grupo poseen todas las actividades mostradas, se indican las características generales de los grupos. El ácido acetilsalicílico, en función de la dosis, y otros AINE, inhiben la COX-1 y la COX-2. Para fines de comprensión, no se muestran los metabolitos intermedios.

LTD 4 y LTE 4 . Estos tres leucotrienos estimulan la contracción del músculo liso, aumentan la permeabilidad vascular y son responsa bles de muchos de los síntomas clínicos asociados a las reacciones de tipo alérgico. Por tanto, desempeñan un papel fundamental en el desarrollo del asma. LIPOXINAS: las lipoxinas, la tercera clase de derivados del AA, se producen en la luz vascular como consecuencia de interaccio nes célula-célula (g. 2-25). Son eicosanoides antiinamatorios que contienen trihidrotetraeno y que se originan durante la ina mación, la ateroesclerosis y la trombosis. Varios tipos de células sintetizan lipoxinas a partir de los leucotrienos. El LTA 4 , liberado por los leucocitos activados, está disponible para la conversión en zimática transcelular por parte en las adyacentes. Cuando las pla quetas se adhieren a los neutrólos, el LTA 4 de los neutrólos es convertido por la 12-lipooxigenasa plaquetaria en lipoxinas A 4 y B 4 ( LXA 4 , LXB 4 ). Para fabricar LXA 4 o LXB 4 , las plaquetas necesitan el intermediario LTA, procedente de los neutrólos adyacentes. Los monocitos, los eosinólos y las células epiteliales de las vías res piratorias generan ácido 15S-hidroxieicosatetraenoico (15S-HETE), que es captado por los neutrólos y convertido en lipoxinas a través de 5-LOX. La activación de esta vía también puede inhibir la bio síntesis de leucotrienos y de ese modo regular todo el proceso. Las lipoxinas suelen ser antiinamatorias: la LXA 4 provoca vasodilata ción y antagoniza la vasoconstricción estimulada por LTC 4 . Otras actividades inhiben la quimiotaxis y la adhesión de los neutrólos, mientras que estimulan la adhesión de los monocitos. Una relación inversa entre la lipoxina y la formación de leucotrienos sugiere que las lipoxinas pueden ser contrapesos endógenos a las acciones de los leucotrienos. Importancia clínica de los metabolitos de los AA El papel central de los eicosanoides en los procesos inamatorios se observa acentuado por la utilidad clínica de los agentes que blo quean su síntesis: ■ Los corticoesteroides inducen la síntesis de un inhibidor de PLA 2 y bloquean la liberación de AA por parte de las células ina matorias. Se utilizan de forma generalizada para suprimir la destrucción de los tejidos asociada a muchas enfermedades inamatorias, como respuestas alérgicas, artritis reumatoide y

LES. Sin embargo, su uso prolongado puede aumentar el riesgo de infección y puede dañar el tejido conjuntivo. ■ El ácido acetilsalicílico y otros AINE inhiben la COX, lo que bloquea la síntesis de prostanoides, pero no la de leucotrienos o lipoxi nas. El ácido acetilsalicílico acetila y altera de forma irreversible la actividad de la COX. Otros AINE (p. ej., ibuprofeno, naproxe no) bloquean de forma reversible su actividad. En cualquiera de los casos, el resultado es la inhibición de la actividad de la COX y, por tanto, de la síntesis de prostaglandinas; de ahí su ecacia en el tratamiento del dolor y la ebre. El ácido acetilsalicílico y los AINE inhiben tanto la COX-1 como la COX-2 y, por tanto, reducen la inamación por medio del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas. También predisponen a la ulceración gástrica. Los inhibidores selectivos de la COX-2, que en teoría bloquean la inamación sin afectar los benecios epiteliales de la COX-1, tie nen efectos cardiovasculares adversos que han limitado su utili dad clínica hasta la fecha. El ácido acetilsalicílico también inicia la biosíntesis transcelular de un grupo de lipoxinas denomina das «lipoxinas desencadenadas por el ácido acetilsalicílico», o lipoxinas 15-epiméricas (15-epi-LX). Cuando el ácido acetilsali cílico se administra en presencia de mediadores inamatorios, la COX-1 produce 15R-HETE. Los neutrólos activados convierten las 15R-HETE en 15-epi-LX, que son mediadores lipídicos anti inamatorios. ■ El ácido acetilsalicílico en dosis bajas inhibe la COX-1 y, por tan to, bloquea el TXA 2 , lo que impide la agregación plaquetaria. Sin embargo, dosis elevadas tienden a bloquear la síntesis de PGI 2 . Dado que la PGI 2 inhibe el TXA 2 , estas dosis mayores pueden restablecer la agregación plaquetaria. ■ Los inhibidores de los leucotrienos , que pueden inhibir la 5-LOX (mediante el bloqueo de la síntesis de leucotrienos y lipoxinas, pero no de prostanoides) o bloquear los receptores de leucotrie nos, tienen una importancia farmacológica cada vez mayor en el tratamiento del asma. Factor activador plaquetario El FAP es otro potente mediador inamatorio derivado de los fosfo lípidos de la membrana. Se sintetizan prácticamente en todas las cé lulas inamatorias activadas, las células endoteliales y las células de tejidos lesionados. Durante las respuestas inamatoria y alérgica,

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