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SECCIÓN I: mEcanISmOS DE la EnfERmEDaD

entonces el AA del diacilglicerol (g. 2-24). El AA se metaboliza de manera adicional por: (1) ciclooxigenación , para producir prosta glandinas y tromboxanos ; o (2) lipooxigenación , para producir leucotrienos y lipoxinas (g. 2-25). PROSTANOIDES: el AA es metabolizado por las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1, COX-2) para generar prostanoides , entre los que se incluyen las prostaglandinas y TXA 2 (g. 2-25). Casi todas las células expresan constitutivamente COX-1. Dicha expresión aumenta bajo activación celular. Es una enzima clave en la síntesis de prostaglandinas , que a su vez: (1) protegen la mucosa intestinal; (2) regulan el equilibrio hedroelectrolítico; (3) estimulan la agregación plaquetaria para mantener la hemostasia normal; y (4) mantienen la resistencia a la trombosis en las supercies de las células de la supercie endotelial vascular. La expresión de COX-2 suele ser baja o indetectable, pero aumenta sustancialmente con estimulación, para producir metabo litos que son importantes en la inducción de dolor e inamación La respuesta prostanoide inamatoria inicial depende de COX-1; la COX-2 ocupa su lugar como fuente principal de prostanoides a medida que la inamación progresa. Ambas isoformas de la COX producen prostaglandina H 2 ( PGH 2 ), de la que derivan la prostaciclina (PGI 2 ), la PGD 2 , la PGE 2 , la PGF 2 α y el TXA 2 ( tromboxano ). La cantidad y variedad de pros taglandinas que se producen durante la inamación depende en parte de las células presentes y de su estado de activación. Así, los mastocitos producen principalmente PGD 2 ; los macrófagos generan PGE 2 y TXA 2 ; las plaquetas son la principal fuente de TXA 2 ; y las células endoteliales secretan PGI 2 . Los prostanoides desencadenan muchas vías de señalización intracelular en las células inmunitarias y residentes de tejidos mediante la unión de receptores de supercie celular acoplados a proteínas G. El repertorio de los receptores de prostanoides expresado por varias células inmunitarias diere, de manera que la respuesta funcional de dichas células puede mo dicarse de acuerdo con los prostanoides presentes. LEUCOTRIENOS: el AA también puede ser metabolizado por la enzima 5-lipooxigenasa ( 5-LOX ), la principal enzima metabo lizadora del AA en los neutrólos. 5-LOX sintetiza el ácido 5-hi droxiperoxieicosatetraenoico ( 5-HpETE ) y leucotrieno A 4 ( LTA 4 ) a partir del AA. El LTA 4 es un precursor de otros leucotrienos. En los neutrólos y en algunas poblaciones de macrófagos, el LTA 4 se me taboliza en LTB 4 , un potente agente quimiotáctico para neutrólos, monocitos y macrófagos. En otras células, especialmente mastoci tos, basólos y macrófagos, LTA 4 se convierte en LTC 4 y luego en Causan la contracción del músculo liso; constriñen las vías aéreas pulmonares; incrementan la permeabilidad microvascular LT , leucotrieno; PG , prostaglandina; TXA 2 , tromboxano A 2 . TABLA 2-4 ACTIVIDADES BIOLÓGICAS DE LOS METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO Metabolito Actividad biológica PGE 2 , PDG 2 Causan vasodilatación, broncodilatación; inhiben la función celular inflamatoria PGI 2 Causa vasodilatación, broncodilatación; inhibe la función celular inflamatoria PGF 2 α Causa vasodilatación, broncoconstricción TXA 2 Causa vasoconstricción, broncoconstricción; aumenta las funciones celulares inflamatorias (en especial, plaquetas) LTB 4 Quimiotáctico para las células fagocitarias; estimula la adhesión de estas células; aumenta la permeabilidad microvascular LTC 4 , LTD 4 , LTE 4

léculas pueden: reejar el metabolismo de los fosfolípidos de la membrana (eicosanoides, FAP); estar preformadas y almacenadas en gránulos citoplasmáticos (histamina, serotonina, hidrolasas liso sómicas); o indicar una alteración de la producción de reguladores TABLA 2-3 DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DEL COMPLEMENTO Deficiencia del complemento Asociación clínica C3b, iC3b, C5, LUM Infecciones bacterianas piógenas Glomerulonefritis membranoproliferativa C3, properdina, proteínas CAM Infección por Neisseria Inhibidor de C1 Angioedema hereditario CD59 Hemólisis, trombosis C1q, C1r y C1s, C4, C2 Lupus eritematoso sistémico Factor H y factor I Síndrome urémico-hemolítico Glomerulonefritis membranoproliferativa CAM , complejo de ataque a la membrana; LUM , lectina unida a la manosa.

vasculares normales (p. ej., NO, neurocininas). Mediadores lipídicos: metabolitos del ácido araquidónico y factor activador plaquetario

Los fosfolípidos y los derivados de ácidos grasos liberados de las membranas plasmáticas se metabolizan a mediadores y reguladores homeostáticos por las células inamatorias y los tejidos dañados (g. 2-24). Como parte de una compleja red reguladora, los pros tanoides , los leucotrienos y las lipoxinas , todos ellos derivados de los AA, promueven e inhiben la inamación (tabla 2-4). El impacto neto de estos metabolitos, también conocidos como eicosanoides , depende de los niveles y perles de producción de prostanoides, los

cuales cambian durante una respuesta inamatoria. Metabolitos del ácido araquidónico: prostanoides, leucotrienos y lipoxinas

En función de la célula inamatoria especíca y de la naturaleza del estímulo, las células activadas generan AA por una de las dos vías. En una de las vías, el AA se libera del glicerol estructural de los fosfolípidos de la membrana celular (en particular, fosfatidilcoli na) mediante la activación de la fosfolipasa A 2 ( PLA 2 ) inducida por ciertos estímulos. La fosfolipasa C ( PLC ) también puede generar AA al escindir los fosfatos de fosfatidilinositol ( v. cap. 1) en dia cilglicerol y fosfatos de inositol. La lipasa de diacilglicerol separa

Fosfolipasa C SAMPLE Fosfatidilinositol-P 2 F O L Í P I D O S D E L A M E M B R A N A

F O S

Fosfatidilcolina

Fosfolipasa A 2

Liso-FAP

Diacilglicerol

Liso-FAP acetiltransferasa

Lipasa de diacilglicerol

ÁCIDO ARAQUIDÓNICO (AA)

FACTOR DE ACTIVACIÓN PLAQUETARIO (FAP)

FIGURA 2-24. Mediadores derivados de la membrana celular. El factor de activación plaquetario (FAP) deriva de glicerofosfolípidos de la membra na que contienen colina. El ácido araquidónico deriva de fosfatos de fosfa tidilinositol y de la fosfatidilcolina.