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CAPÍTULO 2: InflamacIón

Regulación del sistema del complemento Las proteínas séricas y en la supercie celular protegen al huésped de lesiones inmoderadas gracias a la regulación de la activación del complemento. Existen cuatro mecanismos principales para ello: ■ Decadencia espontánea: C4b2a y C3bBb y sus productos de esci sión, C3b y C4b, disminuyen por decadencia. ■ Inactivación proteolítica: los inhibidores plasmáticos incluyen el factor I (inhibidor de C3b y C4b) y la carboxipeptidasa N sérica (CPSN) . La CPSN elimina una arginina carboxiterminal de las analatoxinas C4a, C3a y C5a, lo que disminuye notablemente sus actividades biológicas. ■ Componentes activos de unión: el inhibidor de la esterasa C1 (C1 INA) une C1r y C1s para formar un complejo inactivo irreversi ble. Otras proteínas de unión en el plasma incluyen la proteína de unión del factor H y de C4b. Estas forman un complejo con C3b y C4b, respectivamente, lo que aumenta su susceptibilidad a la escisión proteolítica por el factor I. ■ Moléculas asociadas a la membrana celular: el factor acelerador de la decadencia y la protectina ( CD59 ) son proteínas unidas a la mem brana celular. El primero descompone la convertasa C3 de la vía alternativa; la CD59 se une a C4b y C3b asociados a la membrana, promueve su inactivación por el factor I e impide la formación del CAM. Cuando los mecanismos que regulan este equilibrio no funcionan de manera adecuada o son decientes debido a una mutación, el desequilibrio consecuente en la actividad del complemento puede causar lesiones hísticas. La activación sistémica descontrolada del complemento puede producirse durante una sepsis ( v. cap. 1 3 ), de modo que desempeña un papel fundamental en el desarrollo del choque séptico. Las siguientes son afecciones clínicas en las que la disfunción del complemento desempeña un papel patogénico im portante: ■ Enfermedad mediada por complejos inmunitarios. Los complejos inmunitarios (Ag-Ac) se forman en las supercies bacterianas y, al asociarse con C1q, activan la vía clásica. El complemento promueve entonces la depuración siológica de los complejos inmunitarios circulantes. Sin embargo, si estos complejos se producen de forma continua y en exceso (p. ej., en respuestas inmunitarias crónicas), la activación implacable del comple mento tiene como resultado su consumo y, por consiguiente, su agotamiento. La ineciencia del complemento, ya sea por ago tamiento, una unión deciente o defectos en su activación, tiene como resultado el depósito inmunitario y a la inamación, que a su vez puede manifestarse como autoinmunidad. ■ Enfermedades infecciosas . La defensa contra la infección es una función clave del complemento. La alteración en su funciona miento aumenta de forma considerable la susceptibilidad a in fecciones. Los defectos en la producción de anticuerpos, en las proteínas del complemento o en la función fagocitaria aumentan la susceptibilidad a infecciones piógenas por organismos como Haemophilus in uenzae y neumococo, mientras que las decien cias en la formación del CAM predisponen a infecciones por me ningococos. Asimismo, la deciencia de la LUM puede dar lugar a infecciones recurrentes en niños pequeños. Muchos patógenos han desarrollado mecanismos para eludir el complemento. Las cápsulas gruesas protegen a algunas bacterias de la lisis mediada por el complemento, y las enzimas bacterianas pueden inhibir los efectos de los componentes del complemento, especialmen te C5a. Las bacterias también pueden aumentar el catabolismo de los componentes, como C3b, y reducir así la formación de convertasa C3. Por otra parte, los virus pueden aprovechar los componentes y receptores unidos a la célula para facilitar su en trada a esta. Mycobacterium tuberculosis , el virus de Epstein-Barr, el virus del sarampión, los picornavirus, el VIH y los avivirus usan componentes del complemento para atacar las células in- amatorias o epiteliales. La disfunción del sistema del complemento puede causar lesiones y enfermedades hísticas

ANAFILOTOXINAS C4a, C3a, C5a

Quimiotácticas, estimulan las respuestas inmunitarias

Suprimen las respuestas inmunitarias

Activación de tejidos

Estimulación de los mastocitos

Liberación de histamina Síntesis de leucotrieno

Productos de la

ciclooxigenasa y la lipooxigenasa

Contracción del músculo liso

Permeabilidad vascular aumentada

InflamacIón

Vasoconstricción

Edema

Broncoconstricción

■ In amación y necrosis. El sistema del complemento amplica la respuesta inamatoria. Las analotoxinas C5a y C3a activan los leucocitos, y C5a y el CAM estimulan las células endoteliales e inducen la producción excesiva de ROS y citocinas que lesionan los tejidos ( v. cap. 1). Los tejidos inviables o dañados no pueden regular el complemento con normalidad. ■ Dešciencias del complemento . La importancia de un sistema del complemento intacto y regulado adecuadamente se ejemplica en personas portadoras de deciencias adquiridas o congénitas de componentes del complemento o de proteínas reguladoras especícas (tabla 2-3). El defecto congénito más habitual es la deciencia de C2, que se hereda como un rasgo autosómico codominante. Las deciencias adquiridas de los componentes iniciales del complemento surgen en pacientes con alguna enfermedad autoinmunitaria, en particu lar en aquellas que cursan con complejos inmunitarios circulantes. Entre las mismas se incluyen ciertas formas de glomerulonefritis membranosa y el lupus eritematoso sistémico (LES). Las decien cias en los componentes iniciales del complemento (p. ej., C1q, C1r, C1s, C4) están muy asociadas con la susceptibilidad al LES. Los pa cientes que carecen de los componentes medios (C3, C5) muestran una tendencia a sufrir infecciones piógenas recurrentes, glomeru lonefritis membranoproliferativa y erupciones cutáneas. Aquellas personas que carecen de componentes nales del complemento (C6, C7, C8) son vulnerables a infecciones por Neisseria . Las diferencias en la susceptibilidad subrayan la importancia de los componentes individuales del complemento en la protección frente a patógenos especícos. Los defectos congénitos en las proteínas que regulan el sistema del complemento (p. ej., inhibidor de C1 y CPSN) conducen a la activación crónica del complemento. La ausencia del inhibidor C1 se asocia con el síndrome del angioedema hereditario. Mediadores celulares de la inflamación Las plaquetas, los basólos, los PMN, las células endoteliales, los monocitos/macrófagos, los mastocitos y el propio tejido lesionado son fuente de mediadores vasoactivos e inamatorios. Estas mo FIGURA 2-23. Actividad biológica de las anafilotoxinas. Los produc tos de la activación del complemento, que se generan durante la activa ción de la cascada del complemento, regulan la permeabilidad vascular, el reclutamiento celular y la contracción del músculo liso.

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