Strayer.Patología_8ed

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SECCIÓN I: mEcanISmOS DE la EnfERmEDaD

Vía de unión a la manosa La vía de unión a la manosa o a la lectina tiene algunos compo nentes en común con la vía clásica. Se inicia con la unión de los microbios portadores de grupos manosa terminales a la LUM , un miembro de la familia de las lectinas dependientes de calcio ( co lectinas ). Esta proteína de fase aguda multifuncional es similar a la IgM en la unión a un amplio espectro de oligosacáridos, a la IgG en el reconocimiento de receptores fagocíticos, y a C1q en la inte racción con C1r-C1s. También interactúa con una serina proteasa, la serina proteasa asociada a LUM (PSAL) para activar el comple mento (g. 2-22): 1. La LUM interactúa con C1r y C1s para desencadenar la activi dad de la esterasa C1. De manera alternativa y preferente, la LUM forma un complejo con un precursor de PSAL. La LUM y PSAL se unen a los grupos de manosa de las glucoproteínas o carbohidratos situados en la supercie de las células bacteriana. Una vez que la LUM se une a un sustrato, la proenzima PSAL se escinde en dos cadenas y expresa actividad de esterasa C1. 2. La actividad de la esterasa C1, ya sea por la interacción C1r/ C1s-LUM o LUM-PSAL, escinde C4 y C2, lo que conduce al en samblaje de la convertasa C3 de la vía clásica. En este punto, la cascada del complemento continúa como se describió en la vía clásica. Vía alternativa Esta vía es activada por productos derivados de microorganismos como endotoxinas (de las supercies bacterianas), cimosano (pare des celulares de las levaduras), polisacáridos, factor venenoso de la cobra, virus, células tumorales y materiales extraños. Los miembros de la vía alternativa se denominan «factores», seguidos de una letra. La activación de esta vía procede como sigue (g. 2-22): 1. Una pequeña cantidad de C3 en el plasma se divide en C3a y C3b. Este C3b se une de forma covalente a proteínas y carbohi dratos en la supercie de las células microbianas. Se une a los factores B y D para formar la convertasa C3 de la vía alternativa, C3bBb, que es estabilizada por la properdina. 2. La convertasa C3 genera C3b y C3a adicionales. La unión de una segunda molécula de C3b a la convertasa C3 convierte a esta en una convertasa C5, C3bBb3b. 3. Como en la vía clásica, la escisión de C5 por la convertasa C5 genera C5b y C5a y conduce al ensamblaje del CAM. Los componentes del complemento poseen diversas actividades proinflamatorias El punto nal de la activación del complemento es la formación del CAM y la lisis celular. Sin embargo, además de catalizar el siguien te paso en la cascada, los productos de escisión generados en cada paso desempeñan funciones secundarias como mediadores ina matorios clave (g. 2-23): ■ Anašlatoxinas (C3a, C4a, C5a): estas moléculas proinamatorias participan en la contracción del músculo liso y aumentan la per meabilidad vascular. ■ Opsoninas (C3b, iC3b): en la opsonización bacteriana, una molécu la especíca (p. ej., IgG o C3b) se une a la supercie de una bac teria. Este proceso aumenta la fagocitosis al habilitar receptores en las membranas celulares de los fagocitos (p. ej., receptor Fco o receptor C3b) para reconocer y unir bacterias opsonizadas. Los virus, los parásitos y las células transformadas también activan el complemento de forma similar, lo que conduce a su inactiva ción o muerte. ■ Moléculas proin amatorias (CAM, C5a): estos factores quimiotác ticos también activan leucocitos y células de los tejidos para que generen oxidantes y citocinas, e inducen la desgranulación de mastocitos y basólos. ■ Lisis (CAM): C5b se une a C6 y C7, y posteriormente a C8 en la célula objetivo; se cataliza la polimerización de C9 para lisar la membrana celular.

Vías del complemento Complejos antígeno-anticuerpo Clásica

Plasma C3 Alternativa

Unión a la manosa

Manosa sobre las superficies bacterianas

C3b

Bacteria

une LUM

une C1

Factores D y B

C1r/C1s-LUM o LUM-PSAL

Activación de C1

C3bBb convertasa C3

C4

C2

C4b, 2a (convertasa C3)

C3

C3a ANAFILOTOXINA

C3b

C4b,2a,3b (C5 convertasa)

C3bBb3b (convertasa C5)

C3b, iC3b OPSONIZACIÓN

C5

C5a QUIMIOTAXIS ANAFILOTOXINA

C5b

C6,7,8,9

C5b-9 CAM( complejo de ataque a la membrana )

LISIS CELULAR

y dos moléculas de C1r y C1s. Los anticuerpos de los complejos activan C1q, que a su vez activa C1r y C1s. 2. C1s escinde a C4, que se une a la superšcie bacteriana, donde escinde a C2. Las moléculas escindidas resultantes forman el complejo enzimático C4b2a, también denominado convertasa C3 , que se une de forma covalente a la supercie bacteriana. Esto ja el sis tema del complemento en sitios hísticos especícos. Si no se for ma una unión covalente, el complejo se inactiva, y la cascada del complemento no tiene lugar en las células y tejidos normales de un huésped. 3. La convertasa C3 escinde a C3 en C3a y C3b . Este es un paso críti co . C3a se libera como analatoxina. El C3b reacciona con las proteínas celulares para localizarse, o «jarse», en la supercie celular. La presencia de C3b y sus productos de degradación, en particular iC3b, en la supercie de los patógenos, aumenta la fagocitosis. Este proceso de recubrimiento de un patógeno con una molécula que promueve la fagocitosis se conoce como op sonización, y la molécula que lo hace se denomina opsonina . 4. El complejo formado por C4b, C2a y C3b (denominado convertasa C5) escinde a C5 en C5a y C5b. C5a también es una analatoxina, y C5b actúa como nido para la posterior unión secuencial de C6, C7 y C8 para formar el CAM. 5. El CAM se ensambla en las células objetivo . El CAM se inserta di rectamente en la membrana plasmática cuando por unión hi drófoba de C7 a la bicapa lipídica. El canal transmembrana ci líndrico resultante rompe la función de barrera de la membrana plasmática y conduce a la lisis celular. FIGURA 2-22. Activación del complemento. Las vías alternativa, clási ca y de unión a la manosa conducen a la generación de los mediadores inflamatorios de la cascada del complemento y a la lisis celular a través del complejo de ataque a la membrana (CAM). LUM , lectina de unión a la manosa; LUM-PSAL , proteasa de serina asociada a la LUM.

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