Strayer.Patología_8ed

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CAPÍTULO 2: InflamacIón

AGENTES RELACIONADOS CON LA LESIÓN

• Superficies con carga negativa (p. ej, membrana basal, colágeno, elastina, glucosaminoglucanos)

• Lipopolisacáridos bacterianos • Cristales de urato de sodio • Enzimas (p. ej., tripsina, plasmina)

ACTIVACIÓN DEL FACTOR DE HAGEMAN (XII)

FIGURA 2-21. Activación del factor de Hageman y producción de mediador inflamatorio. La activación del factor de Hageman es un hecho clave que lle va a la conversión del plasminógeno en plasmina, lo que deriva en la generación de productos de la escisión de la fibrina y activa productos del complemento. La activación de la calicreína produce cini nas y la activación del sistema de la coa gulación desemboca en la formación del coágulo.

Plasminógeno

Plasmina

Activación del sistema de la coagulación

Activación de la calicreína

Activación del complemento

Fibrinólisis

FORMACIÓN DEL COÁGULO

PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DE LA FIBRINA

QUIMIOTAXIS POR ANAFILOTOXINAS

GENERACIÓN DE CININA

InflamacIón

torio. Dos receptores median en los efectos inmediatos, B 1 y B 2 . Los primeros son inducidos por los mediadores inamatorios y activados selectivamente por los metabolitos de la bradicinina. Los receptores B 2 presentan una expresión constitutiva y amplia. Las ci ninas actúan pronto y luego son inactivadas rápidamente, por las cininasas. Quizá la función más signicativa de las cininas sea su capacidad de amplicar las respuestas inamatorias al estimular las células del tejido local y las células inamatorias para que generen mediadores adicionales, como prostanoides, citocinas (p. ej., TNF- α e interleucinas), NO y taquicininas. El sistema del complemento es un grupo de proteínas que se en cuentran en el plasma y sobre la supercie celular. Su función prin cipal es la defensa frente a las infecciones. Identicado por prime ra vez como un factor sérico termolábil que destruye bacterias y «complementa» a los anticuerpos, el complemento consiste en más de 30 proteínas, entre las cuales se incluyen enzimas plasmáticas, proteínas reguladoras y proteínas de lisis celular. Se producen prin cipalmente en el hígado y se activan de manera secuencial. Sus actividades siológicas incluyen (1) la defensa frente a infecciones bacterianas piógenas mediante opsonización, quimiotaxis, activa ción de los leucocitos y lisis de bacterias y células; (2) interconectar la inmunidad innata y la adaptativa para la defensa frente a los agen tes microbianos mediante el aumento de las respuestas de los anti cuerpos y la mejora de la memoria inmunitaria; y (3) la elimina ción de los productos inmunitarios y de las lesiones inamatorias mediante la depuración de los complejos inmunitarios y las células apoptóticas. Algunos componentes del complemento, las ana la toxinas , son mediadores vasoactivos. Algunos jan opsoninas a la supercie de las células, mientras que otros provocan la lisis celular mediante la generación de un complejo lítico C5b-9 ( complejo de ataque a la membrana [ CAM ]). Las proteínas que activan el com plemento se activan a su vez por tres vías convergentes: clásica, lec tina de unión a la manosa (LUM) y alternativa. Vía clásica del complemento Los activadores de la vía clásica incluyen complejos antígeno-anti cuerpo (Ag-Ac), productos de bacterias y virus, proteasas, cristales de urato, células apoptóticas y polianiones (polinucleótidos). Las proteínas del complemento de C1 a C9 están numeradas en el orden histórico de su descubrimiento. Los complejos Ag-Ac activan C1, lo que desencadena una cascada que conduce a la formación del CAM (g. 2-22): 1. Los anticuerpos unidos a los antígenos localizados sobre la superšcie de las células bacterianas se unen al complejo C1 , que contiene C1q El sistema del complemento se activa a través de tres vías para formar el complejo de ataque a la membrana

inactivados por enzimas (p. ej., la cinasa inactiva la bradicinina), se eliminan (p. ej., los antioxidantes eliminan las ROS) o se inhi ben (proteínas inhibidoras del complemento). Los mediadores plasmáticos de la inflamación pertenecen a tres sistemas principales: coagulación, cininas y complemento El plasma contiene los elementos de tres cascadas enzimáticas prin cipales, cada una de las cuales está compuesta por una serie de pro teasas. La activación secuencial de las proteasas da lugar a la libera ción de importantes mediadores químicos (g. 2-21). La cascada de la coagulación se describe en los capítulos 16 y 26 ; los sistemas de la cinina y el complemento se presentan aquí. Las tres cascadas presentan una vinculación mecánica que depende de la activación inicial del factor Hageman (factor XII de la cascada de coagu lación). Esta proteína es sintetizada por el hígado y circula de forma inactiva hasta que se encuentra con el colágeno, la membrana basal o las plaquetas activadas (como en un sitio de lesión endotelial). Con la ayuda de un cofactor cininógeno de alto peso molecular, el factor XII cambia entonces de conguración (pasa a ser el factor XIIa activado), lo que expone un centro de serina activo que puede escin dir una serie de sustratos proteicos. Así, se desencadena la activa ción de otras proteasas plasmáticas, entre las cuales: ■ Conversión del plasminógeno en plasmina : la plasmina generada por el factor Hageman activado induce la disolución del coá gulo (brinólisis). Los productos de la degradación de la brina (productos de escisión de la brina) aumentan la permeabilidad vascular en la piel y los pulmones. La plasmina también escinde los componentes del complemento, lo que genera productos con actividad biológica, como las analatoxinas C3a y C5a. ■ Conversión de precalicreína en calicreína : la calicreína plasmática, también generada por el factor de Hageman activado, escinde el cininógeno de alto peso molecular en varios péptidos vaso activos de bajo peso molecular, denominados colectivamente cininas. ■ Activación de la vía alternativa del complemento . ■ Activación del sistema de la coagulación ( v. caps. 16 y 26). Las cininas amplifican la respuesta inflamatoria Las cininas son potentes agentes que se forman en el plasma y los tejidos cuando las proteasas de la calicreína escinden unas gluco proteínas plasmáticas especícas denominadas cininógenos. El fac tor XIIa provoca la liberación de bradicinina a partir de su precur sor circulante, el cininógeno de alto peso molecular. La bradicinina y los péptidos relacionados regulan múltiples procesos siológicos, como la presión arterial, la contracción y relajación del músculo liso, la extravasación del plasma, la migración celular, la activación de las células inamatorias y las respuestas al dolor de origen inama

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