Strayer.Patología_8ed

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SECCIÓN I: mEcanISmOS DE la EnfERmEDaD

Los leucocitos también pueden eliminar los microorganismos por mecanismos no oxidativos Incluso sin estallido oxidativo, también otros componentes de los gránulos de los leucocitos pueden eliminar las bacterias y otros fár macos infecciosos. Fundamentalmente, esta actividad incluye pro teínas bactericidas en los gránulos citoplasmáticos. Estas incluyen las hidrolasas ácidas lisosómicas y las proteínas no catalíticas espe cializadas exclusivas de las células inamatorias. ■ Hidrolasas lisosómicas : los gránulos primarios y secundarios de los PMN y los lisosomas de los fagocitos mononucleares contie nen hidrolasas (sulfatasas, fosfatasas y otras enzimas) que pue den digerir polisacáridos y ADN. ■ Proteína bactericida/de aumento de la permeabilidad : esta proteína catiónica de los gránulos primarios de los PMN puede matar muchas bacterias gramnegativas, pero no es tóxica para las bac terias grampositivas ni para las células eucariotas. Esta proteína se inserta en la membrana externa de la envoltura bacteriana y aumenta su permeabilidad. La activación de ciertas fosfolipasas y enzimas degrada entonces los peptidolglucanos bacterianos. ■ Defensinas : los gránulos primarios de los PMN y los lisosomas de algunos fagocitos mononucleares contienen estas proteínas catiónicas, que matan muchas bacterias grampositivas y gram negativas, hongos y algunos virus con envoltura. Algunos de estos polipéptidos también pueden destruir células del huésped. Las defensinas son quimiotácticas para los fagocitos, las células dendríticas inmaduras y los linfocitos, por lo que ayudan a mo vilizar y amplicar la inmunidad antimicrobiana. ■ Lactoferrina : la lactoferrina es una glucoproteína que se une al hierro que se encuentra en los gránulos secundarios de los neutrólos y en la mayoría de los líquidos corporales. Presenta capacidad quelante de hierro y, por tanto, puede entrar en com petencia con las bacterias. Puede ayudar a generar OH• para la eliminación oxidativa de las bacterias. ■ Lisozima : esta enzima bactericida se encuentra en muchos tejidos y líquidos corporales, en los gránulos primarios y secundarios de los PMN y en los lisosomas de los fagocitos mononucleares. Los peptidoglucanos de la pared celular de las bacterias grampositi vas presentan sensibilidad a la degradación por la lisozima; las bacterias gramnegativas suelen ser resistentes a esta enzima. ■ Proteínas bactericidas de los eosinóšlos : los eosinólos poseen va rias proteínas catiónicas unidas a los gránulos, las más impor tantes de las cuales son la PBP y la proteína catiónica eosinóla. Ambas son potentes microbicidas de muchos parásitos, aunque no de bacterias. La PBP representa la mitad de la proteína total de los gránulos de los eosinólos.

Mediadores moleculares de la inflamación aguda

MEDIADORES PLASMÁTICOS Los mediadores plasmáticos y celulares trabajan en conjunto en la activación de las células mediante la unión de receptores especí- cos, la activación celular, el reclutamiento celular a los lugares de lesión y la estimulación de la liberación de mediadores solubles adicionales (g. 2-20). En sí mismos, estos mediadores son de vida relativamente corta, o bien los inhiben mecanismos intrínsecos, que desactivan la respuesta de manera efectiva y permiten que el proce so se resuelva. Por tanto, se consideran importantes mecanismos de control de «activación» y «desactivación» de la inamación. Aunque más adelante se analizarán tipos especícos de media dores, existen varios principios conceptuales importantes que rigen su función: ■ Los mediadores pueden ser producidos localmente por las células en el lugar de la in amación o circular en el plasma (normalmente sintetiza dos por el hígado) . Los mediadores derivados del plasma incluyen las cascadas del complemento, de la cinina y de la coagulación. Todos ellos circulan como precursores inactivos que, al someter se a escisión proteolítica, pasan a ser biológicamente activos. Los mediadores derivados de las células se almacenan normalmente en gránulos intracelulares que se secretan al activarse (p. ej., his tamina en los mastocitos), o se sintetizan de novo en respuesta a un estímulo (p. ej., prostaglandinas, leucotrienos). ■ La mayoría de los mediadores actúan después de unirse a receptores especíšcos en las células objetivo. Sin embargo, algunos presentan actividades enzimáticas y/o tóxicas directas (p. ej., proteasas li sosómicas o ROS). ■ Los mediadores pueden estimular a las células objetivo para que libe ren moléculas efectoras secundarias . Estos mediadores secundarios pueden tener actividades similares a las de sus moléculas efecto ras iniciales, que ayudan a ampliar una respuesta concreta. Tam bién pueden oponerse a esos estimuladores iniciales a modo de mecanismo de contrarregulación. ■ Los mediadores pueden tener uno, varios o muchos objetivos , lo que desencadena resultados muy diferentes, según el tipo de célula a la que se dirijan. ■ La función de los mediadores suele estar muy regulada . La mayoría de los mediadores son muy potentes y pueden ser dañinos. Por suerte, también la mayoría decae rápidamente una vez que se activan y se liberan de la célula (p. ej., metabolitos de AA ), son

LESIÓN HÍSTICA PRODUCCIÓN DE MEDIADORES INFLAMATORIOS SAMPLE • Traumatismo • Isquemia • Neoplasia • Agente infeccioso (bacteria, virus, hongo, parásito) • Partícula extraña (p. ej., asbestos) MEDIADORES VASOACTIVOS • Histamina • Serotonina • Bradicinina • Anafilotoxinas • Leucotrienos • Prostaglandinas • Factor activador plaquetario • Óxido nítrico FACTORES QUIMIOTÁCTICOS • C5a • Productos de la lipooxigenasa: LTB4 • Péptidos formilados • Quimiocinas

Reclutamiento y estimulación de células inflamatorias

• Vasodilatación • Permeabilidad vascular aumentada

FACTORES QUIMIOTÁCTICOS • Neutrófilos • Plaquetas • Mastocitos

INFLAMACIÓN CRÓNICA • Macrófagos • Linfocitos • Células plasmáticas

EDEMA

FIGURA 2-20. Mediadores de la respuesta inflamatoria. La lesión hística estimula la producción de mediadores inflamatorios plasmáticos que se liberan en la circulación. Las células de los tejidos y las inflamatorias originan factores adicionales. Dichos factores vasoactivos y quimiotácticos promueven el edema y el reclutamiento de células inflamatorias hacia el lugar dañado. PMN , neutrófilo polimorfonuclear.