Strayer.Patología_8ed

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CAPÍTULO 2: InflamacIón

1

Bacteria

Syk

MAIT

P

Fosfato FcR o C3R

Cinosina tirasa

Motivo de la tirosina

Actina F

Opsoninas

2

MAIT

MAIT

MAIT

MAIT

P

Syk

Syk P

MAIT

MAIT

P Syk

3

P

P

Syk

Syk

P

Syk

InflamacIón

4

Syk

Actina F

FIGURA 2-19. Señalización intracelular durante la fagocitosis leucocitaria. 1. Las opsoninas que recubren la superficie de los microbios o del material extraño son reconocidas por el receptor C3b de los neutrófilos. 2. El agrupamiento de receptores desencadena ( 3) la fosforilación de los motivos de activa ción del inmunorreceptor basados en la tirosina (MAIT) y las tirosina cinasas inician la señalización intracelular. 4. Los filamentos de actina polimerizados se agregan por debajo de la membrana plasmática para formar seudópodos que encierran el agente extraño.

■ Peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) : el O 2 − se convierte rápidamente en H 2 O 2 en la supercie celular y en los fagolisosomas, ya sea de forma espontánea o por medio de la superóxido dismutasa (SOD). Las cantidades de peróxido de hidrógeno producidas suelen ser insucientes para la muerte ecaz de la mayoría de las bacterias (aunque los radicales superóxido e hidroxilo pueden ser sucientes para hacerlo). Sin embargo, el H 2 O 2 es estable y es una fuente para generar oxidantes reactivos adicionales. ■ Ácido hipocloroso (HOCl • ): los lisosomas de los neutrólos (llama dos gránulos azurólos) contienen la enzima mieloperoxidasa (MPO) . En presencia de un anión haluro como el Cl − , la MPO convierte el H 2 O 2 en HOCl• (radical hipocloroso). El HOCl• es un potente oxidante y agente antimicrobiano (el NaOCl es el in grediente activo de la lejía de cloro) que mata las bacterias por halogenación o por peroxidación de proteínas y lípidos. Tam bién ayuda a activar la colagenasa y la gelatinasa derivadas de los neutrólos, ambas secretadas como enzimas latentes, e inac tiva la α 1 -antitripsina. ■ Radical hidroxilo (OH•) : la reducción del H 2 O 2 mediante la reac ción de Haber-Weiss forma el radical OH•, altamente reactivo. A un pH siológico, esta reacción se produce lentamente, pero, en presencia de ion ferroso (Fe 2+ ), tiene lugar la reacción de Fenton, que convierte con celeridad el H 2 O 2 en OH•, un radical con ac tividad bactericida potente. La reducción posterior del OH• da lugar a la formación de H 2 O ( v. cap. 1). ■ Óxido nítrico (NO • ): los fagocitos y las células endoteliales pro ducen NO• y sus derivados, que tienen muchos efectos tanto siológicos como no siológicos. El NO• y otros radicales libres interactúan para equilibrar sus efectos citotóxicos y citoprotecto res. El NO• puede reaccionar con los radicales de oxígeno para formar moléculas tóxicas como el peroxinitrito y los S-nitrosotio les, o puede eliminar el O 2 − , y así reducir la cantidad de radicales tóxicos. Además de los neutrólos, los monocitos, los macrófagos y los eosinólos también producen radicales de oxígeno, de acuerdo con su estado de activación y el estímulo al que estén expuestos. Las ROS producidas por estas células contribuyen a su actividad bac tericida y fungicida, así como a su capacidad para eliminar ciertos parásitos. La importancia de los mecanismos dependientes del oxí geno en la destrucción bacteriana se ejemplica en la enfermedad granulomatosa crónica de la niñez, una deciencia hereditaria de la

NADPH oxidasa. Los pacientes afectados no producen O 2 − y H 2 O 2 durante la fagocitosis, por lo que son propensos a infecciones re currentes, en especial por cocos grampositivos. Los pacientes con una deciencia genética relacionada con la MPO no pueden produ cir HOCl • , por lo que exhibe un aumento de la susceptibilidad a las infecciones micóticas por Candida (tabla 2-2). La NADPH oxidasa solo está activa después de que su subuni dad citosólica se transloque a la membrana del fagolisosoma. Así, los productos reactivos nales se generan solo dentro de ese com partimento. Después del estallido oxidativo, el H 2 O 2 nalmente se descompone en agua y O 2 por la catalasa, y las otras ROS también se degradan. A continuación, las hidrolasas ácidas lisosómicas di gieren los microorganismos muertos. TABLA 2-2 ENFERMEDADES CONGÉNITAS CON DEFECTOS DE LA FUNCIÓN CELULAR FAGOCÍTICA Enfermedad Defecto Deficiencia de la adhesión leucocitaria (DAL) DAL-1 (expresión o función defec tuosa de integrina β 2 [CD11/CD18]) DAL-2 (fucosilación defectuosa, unión de la selectina)

Quimiotaxis deficiente SAMPLE

Síndrome de infección recurrente por hiper-IgE (síndrome de Job) Síndrome de Chediak- Higashi Deficiencia de gránulos específicos de neutrófilos Enfermedad granulomatosa crónica

Gránulos lisosómicos defectuosos, quimiotaxis deficiente Gránulos de neutrófilos ausentes Oxidasa de NADPH deficiente, sin producción de H 2 O 2 Producción deficiente de HOCI

Deficiencia de mielope roxidasa

H 2 O 2 , peróxido de hidrógeno; HOCl , ácido hipocloroso; Ig , inmunoglo bulina; NADPH , fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina.