Strayer.Patología_8ed

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SECCIÓN I: mEcanISmOS DE la EnfERmEDaD

de los leucocitos a la mayoría de los microorganismos también se ven facilitados por las opsoninas séricas, que se unen a moléculas especícas de las supercies microbianas y facilitan su unión con receptores de opsonina especícos de los leucocitos. Las opsoninas más importantes son la inmunoglobulina G (IgG) (concretamente su región Fc; v. cap. 4), el componente C3b del sistema del com plemento y las lectinas plasmáticas de unión a carbohidratos que se unen a los grupos de azúcar de la pared celular microbiana. La unión de la IgG a un objetivo suele desencadenar la activación de la cascada del complemento, que hace que los fragmentos de C3b se depositen en la partícula objetivo. Sin embargo, muchos estímulos (p. ej., supercie microbiana) pueden activar directamente el siste ma del complemento independientemente de la IgG. Los recepto res leucocitarios que median estas interacciones incluyen el recep tor Fc para la IgG, los receptores del complemento 1, 2 y 3 (RC-1, 2 y 3) para los componentes del complemento y los receptores especí- cos para las moléculas circulantes similares a lectinas. Una gran cantidad de patógenos muy complejos han desarrolla do formas de eludir la fagocitosis leucocitaria. Las cápsulas de po lisacáridos, la proteína A, la proteína M o los peptidoglucanos que rodean a las bacterias pueden impedir el depósito del complemento o el reconocimiento del antígeno y la unión del receptor. Señalización La aglutinación de las opsoninas en la supercie de las bacterias determina que los receptores Fc γ de la membrana plasmática de los fagocitos formen racimos. La posterior fosforilación del dominio citosólico ( γ ) de los motivos de activación del inmunorreceptor basados en la tirosina (MAIT) desencadena la señalización intrace lular a través de la asociación de tirosina cinasas con el receptor Fc γ (g. 2-19). Internalización y envoltura A continuación, los seudópodos de la célula se extienden alrededor del objeto, con lo que nalmente se forma una vacuola fagocítica. La unión de la IgG al receptor Fc activa el ensamblaje de la actina celular debajo del objeto fagocitado, con lamentos de actina poli merizados que proyectan la membrana plasmática hacia adelante. La membrana plasmática se recongura entonces para aumentar la supercie y rodear el material extraño. La copa fagocítica resultante envuelve el agente extraño. A continuación, la membrana se «cierra» para encerrarlo en una vacuola denominada fagosoma (g. 2-18). Digestión El fagosoma con el material extraño se fusiona con los lisosomas citoplasmáticos para formar un fagolisosoma, dentro del cual se li beran las enzimas lisosómicas. El pH ácido del fagolisosoma activa estas enzimas hidrolíticas, que degradan el material fagocitado. Al gunos microorganismos, siempre astutos, han desarrollado meca nismos para sobrevivir, que consisten en impedir la desgranulación lisosómica o inhibir las enzimas de los neutrólos. La fagocitosis estimula un estallido oxidativo , con un aumen to repentino del consumo de oxígeno, catabolismo del glucógeno (glucogenólisis) e incremento de la oxidación de la glucosa y de la producción de ROS (g. 2-18; v. cap. 1). Estos incluyen, pero no se limitan, a: − ) : en las membranas celulares de los neu trólos, la fagocitosis activa una NADPH oxidasa , un complejo de transporte de electrones multicomponente que reduce el oxígeno molecular a O 2 − . La exposición previa de las células a un estímulo quimiotáctico o al LPS bacteriano aumenta la acti vación del sistema NADPH oxidasa. Dicho sistema aumenta el consumo de oxígeno y estimula la derivación de monofosfato de hexosa. En conjunto, estas respuestas celulares se conocen como estallido respiratorio . ■ Anión superóxido (O 2

FORMACIÓN DE FAGOSOMA

1

2

PMN

Receptor del C3b

C3b

Fc Receptor del Fc Bacteria

3

4

Fagolisosoma

NADPH oxidasa

Proteínas catiónicas

Lisozima, lactoferrina, PLA 2

O - 2

O 2

H 2 O 2

HOCl

OH• Fe 2+

MPO

H 2 O 2

Gránulo primario Gránulo secundario

• Desgranulación y activación de la NADPH oxidasa • Destrucción y digestión bacteriana

FIGURA 2-18. Mecanismos de la fagocitosis bacteriana y la destrucción celular de los neutrófilos. 1. Opsoninas como el C3b recubren la superficie de los microbios, lo que permite su reconocimiento por el receptor C3b del neutrófilo. 2. El agrupamiento de receptores desencadena la señalización intracelular y el ensamblaje de la actina dentro del neutrófilo. Se forman seudópodos alrededor del microbio para encerrarlo dentro de un fagosoma. 3. Los gránulos lisosómicos se fusionan con el fagosoma para formar un fagolisosoma, dentro del cual se liberan enzimas lisosómicas y radicales de oxígeno para (4) eliminar y degradar el microbio. Fe 2 + , ion ferroso; PLA 2 , fosfolipasa A 2 ; HOCl , ácido hipocloroso; MPO , mieloperoxidasa; PMN , neu trófilo polimorfonuclear. cial de diferentes moléculas de adhesión y factores quimiotácticos en las distintas fases de una respuesta inamatoria. Además, los neutrólos tienen una vida bastante corta, ya que sufren apoptosis entre 10 h y 12 h después de salir del ujo sanguíneo. Los monoci tos, en cambio, sobreviven mucho más tiempo y pueden persistir durante períodos muy largos como macrófagos hísticos. La función efectora de los leucocitos comienza con la fagocitosis Los monocitos, los macrófagos hísticos, las células dendríticas y los neutrólos reconocen, internalizan y digieren material extraño, mi croorganismos o desechos celulares mediante la fagocitosis . Este término, utilizado por primera vez hace más de un siglo por Elie Metchnikoff, dene la ingestión por parte de las células eucariotas de partículas insolubles y microorganismos de gran tamaño (nor malmente, > 0.5 μ m). El complejo proceso implica una secuencia de cuatro pasos distintos, pero interrelacionados. Reconocimiento y unión La fagocitosis se inicia cuando los receptores especícos de la su percie de las células fagocitarias reconocen su objetivo (g. 2-18). Los microbios expresan PAMP . Se trata de una característica única de los microbios en cuestión y que no se da en el cuerpo humano. Son mo léculas estructurales o funcionales importantes e indispensables, por lo que son obligatorias para la función microbiana . Las células que me dian en la inmunidad innata (neutrólos, monocitos/macrófagos) se enfrentan a los PAMP mediante un conjunto de receptores de reconocimiento de patrones (RRP) . El reconocimiento y la unión

Las especies reactivas de oxígeno de los neutrófilos son las microbicidas principales SAMPLE