Rubin. Principios de patología

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CapÍtULO 2: InflamacIón y reparacIón

de un haluro, por lo general cloro, la mieloperoxidasa cataliza la conversión del H 2 O 2 en HOCl. Este poderoso oxidante es un importante agente bactericida que producen las células fagocitarias. El HOCl también participa en la activación de la colagenasa y la gelatinasa derivadas de los neutrófilos, las cuales se secretan como enzimas latentes. ■■ Radical hidroxilo (OH•): la reducción del H 2 O 2 mediante la reacción de Haber-Weiss forma el OH•, de gran reactividad. A un pH fisiológico, esta reacción se produce lentamente, pero en presencia de ion ferroso (Fe 2+ ) tiene lugar la reacción de Fenton, que convierte con celeridad el H 2 O 2 en OH•, un radical con actividad bactericida potente. La reducción ulterior del OH• lleva a la formación de H 2 O ( v. cap. 1). ■■ Óxido nítrico (NO•): los fagocitos y las células del endotelio producen NO• y sus derivados, los cuales tienen efectos diversos, tanto fisiológicos como no fisiológicos. El NO• y otros radicales libres interactúan para equilibrar sus efectos citotóxicos y citoprotectores. El NO• puede reaccionar con radicales de oxígeno para formar moléculas tóxicas como el peroxinitrito y los S -nitrosotioles, o pueden eliminar O 2 − , y así reducir la cantidad de radicales tóxicos. Los monocitos, macrófagos y eosinófilos también producen radicales de oxígeno, de acuerdo con el estado de activación y el estímulo al que se expongan. La función defectuosa de las células fagocíticas ocurre en varias enfermedades congénitas. La importancia de los mecanismos dependientes del oxígeno en la destrucción bacteriana se ejemplifica en la enfermedad granulomatosa crónica de la niñez. En esta deficiencia heredi- taria de la oxidasa de NADPH, la dificultad para producir O 2 − y H 2 O 2 durante la fagocitosis hace a estas personas susceptibles a infecciones recurrentes, en especial por cocos grampositivos. Los pacientes con una deficiencia genética relacionada con la mielo- peroxidasa son incapaces de producir HOCl, por lo que exhiben una susceptibilidad aumentada a las infecciones micóticas por Candida (tabla 2-5). Muerte bacteriana no oxidativa Los fagocitos, en particular los PMN y los monocitos/macrófagos, tienen una actividad antimicrobiana que no depende del oxígeno sustancial. Fundamentalmente, esta actividad incluye proteínas bactericidas en los gránulos citoplasmáticos. Estas incluyen las hidrolasas ácidas lisosómicas y las proteínas no catalíticas espe- cializadas exclusivas de las células inflamatorias. defectos en la función leucocitaria La importancia de las células inflamatorias agudas en la protec- ción contra la infección se demuestra en la frecuencia y gravedad de las infecciones en situaciones en las que los PMN están muy bajos o son defectuosos. La más habitual de tales deficiencias es la neutropenia yatrógena que resulta de la quimioterapia contra el cáncer. El deterioro funcional de los fagocitos puede presen- tarse en cualquier etapa de la secuencia: adhesión, emigración, quimiotaxis, fagocitosis o muerte. Estos trastornos pueden ser adquiridos o congénitos. Las enfermedades adquiridas, como leucemia, diabetes mellitus, desnutrición, infecciones virales y septicemia, se acompañan con frecuencia de defectos en la fun- ción de las células inflamatorias. La tabla 2-5 muestra ejemplos representativos de enfermedades congénitas ligadas a una función fagocitaria defectuosa. reGULadOres neGativOs de La inFLaMaCiÓn aGUda AMPLE La resolución natural de la inflamación aguda implica la elimina- ción del estímulo inicial y la subsiguiente apoptosis de las célu- las inflamatorias. La reducción de la producción de mediadores células específicas. Además, su contenido incluye la proteína catiónica, la lactoferrina, una proteína que une vitamina B 12 y una metaloproteinasa de la matriz (colagenasa) específica para el colágeno tipo IV. ■■ Gránulos terciarios (gránulos de almacenamiento pequeños, gránulos C): estos gránulos se liberan en el frente principal de los neutrófilos durante la quimiotaxis. Son la fuente de enzimas que promueven la migración celular a través de la membrana basal y los tejidos e incluyen proteinasas, catepsina, gelatinasa y el activador del plasminógeno tipo urocinasa (u-PA). En los macrófagos, la diversidad específica de agentes li- berados varía según la función de los macrófagos como pro o antiinflamatorios (figs. 2-15 C y 2-18). Células inflamatorias, mecanismos rOs y no rOs Muerte bacteriana por especies reactivas de oxigeno La fagocitosis se acompaña de reacciones metabólicas de las célu- las inflamatorias que llevan a la producción de varios metabolitos del oxígeno ( v. cap. 1). Estos ROS son más reactivos que el oxígeno y contribuyen a destruir las bacterias ingeridas (fig. 2-24). ■■ Anión superóxido (O 2 − ): la fagocitosis activa una oxidasa de NADPH en la membrana celular de los PMN. La NADPH oxidasa es un complejo de transporte de electrones de múl- tiples componentes que reduce el oxígeno molecular a O 2 − . La activación de esta enzima aumenta en casos de exposición previa de las células al estímulo quimiotáctico o el LPS. La activación de la oxidasa de NADPH aumenta el consumo de oxígeno y estimula la derivación del monofosfato de hexosa. En conjunto, estas respuestas celulares se denominan estallido respiratorio. ■■ Peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ): la superóxido dismutasa convierte con rapidez el O 2 − en H 2 O 2 en la superficie celular y en los fagolisosomas. El H 2 O 2 es estable y sirve para generar oxidantes reactivos adicionales. ■■ Ácido hipocloroso (HOCl): la mieloperoxidasa (MPO), un producto de los neutrófilos con una carga catiónica muy alta, secretado desde los gránulos durante la exocitosis. En presencia Figura 2-25. Mecanismos de daño celular e hístico. IL, interleucina; NO•, óxido nítrico; PMN, neutrófilo polimorfonuclear; TNF, factor de necrosis tumoral. Mediadores celulares Regularización al alza de las moléculas de adhesión Reclutamiento de PMN Activación de PMN Liberación de proteasas Radicales de oxígeno PMN Macrófagos Células endoteliales Lesión de la célula endotelial Daño del tejido conjuntivo Reparación alterada Lesión de la célula epitelial Citocinas TNF, IL-1 Mediadores plasmáticos Productos microbianos NO• Endotelinas Prostanoides

2: Inflamación y reparación