Rubin. Principios de patología

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rUBIn. prIncIpIOS De paTOlOGÍa.

■■ Fosfatasas: uno de los mecanismos más habituales usado en la transducción de señales para regular la señalización celular inflamatoria es la rápida y reversible fosforilación de proteínas. Las fosfatasas y las proteínas reguladoras asociadas suministran un equilibrio al sistema desfosforilante. ■■ Factor de crecimiento transformante β (TGF- β ): las células apoptóticas, en especial los neutrófilos, inducen la expresión del TGF- β . El TGF- β (1) inhibe las citocinas y quimiocinas proinflamatorias, (2) induce un cambio en los mediadores derivados del ácido araquidónico hacia la producción de lipoxina y resolvina (productos de interacción de la fase de resolución; ácidos grasos poliinsaturados Ω-3), (3) causa reconocimiento y depuración de células apoptóticas y restos celulares por parte de los macrófagos y (4) estimula las cito- cinas antiinflamatorias y la fibrosis. La combinación de las actividades reguladoras y la corta vida de los neutrófilos limita la duración de las reacciones inflamatorias agudas. Al eliminarse la fuente lesiva de los tejidos, la inflamación cede y se restaura la arquitectura normal de los tejidos, así como su función. El resultado de la inflamación depende del equilibrio entre reclutamiento celular, división celular, emigración celular y muerte celular. En los tejidos que recuperan la normalidad, este proceso puede revertirse: (1) el estímulo lesivo se elimina, (2) las señales proinflamatorias se desactivan, (3) la entrada de células inflamatorias agudas concluye, (4) el equilibrio de líquidos hísticos se restaura, (5) los restos celulares e hísticos se eliminan, (6) la función vascular normal se recupera, (7) las barreras epite- liales se reparan y (8) la MEC se regenera. A medida que las se- ñales de inflamación aguda disminuyen, la apoptosis de los PMN limita la respuesta inmunitaria y comienza la resolución. Sin embargo, las respuestas inflamatorias pueden conducir a otros resultados (fig. 2-26): ■■ Cicatriz: aunque el cuerpo puede eliminar el agente agresor, si un tejido padece un daño irreversible, una cicatriz suele reemplazar a la arquitectura normal. ■■ Absceso: si el área de inflamación aguda es amurallada por las células inflamatorias y la fibrosis, los productos de los PMN destruyen el tejido y forman un absceso ( v. cap. 1). ■■ Linfadenitis: la inflamación aguda y crónica localizada puede causar la inflamación secundaria de los conductos linfáticos ( linfangitis ) y de los nódulos linfáticos ( linfadenitis ). Los con- ductos linfáticos inflamados de la piel se ven como rayas enro- jecidas, mientras los nódulos linfáticos están agrandados y son dolorosos. Los nódulos linfáticos afectados muestran hiperplasia de los folículos linfoides y proliferación de los fagocitos mononucleares en los senos ( histiocitosis sinusal ). ■■ Inflamación persistente: el fracaso en eliminar la agresión patológica o la incapacidad para generar la resolución con- diciona una inflamación persistente. Esto puede evidenciarse como una respuesta aguda prolongada, con llegada continua de neutrófilos y destrucción hística o, como sucede de manera más frecuente, bajo la forma de una inflamación crónica. inFLaMaCiÓn CrÓniCa En la inflamación crónica, las células inflamatorias persisten, el estroma se vuelve hiperplásico, y la destrucción hística y la cicatrización pueden llevar a la disfunción orgánica. El proceso puede localizarse, pero es más frecuente que progrese hasta causar enfermedades incapacitantes como una enfermedad pulmonar crónica, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedades granu- lomatosas, enfermedades autoinmunitarias y dermatitis crónica. La inflamación aguda y la crónica son el final de un proceso con- O 2 , peróxido de hidrógeno; HOCl, ácido hipocloroso; Ig, inmunoglobulina; NADPH, fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina. AMPLE resULtadOs de La inFLaMaCiÓn aGUda proinflamatorios y la expresión de mediadores antiinflamato- rios detienen el proceso. La eliminación del tejido dañado y de los restos celulares permite que se produzca la cicatrización apropiada. Sin embargo, la respuesta a la lesión es variable, y la genética, sexo y edad del paciente determinan la respuesta a la lesión, la extensión de la cicatrización y, en particular, la progresión a una enfermedad inflamatoria crónica. Entre los reguladores negativos de la inflamación se incluyen: ■■ Reprogramación y silenciamiento génicos: la inflamación se acompaña de reprogramación génica, la cual: (1) anula la expresión génica proinflamatoria; (2) aumenta la expresión génica antiinflamatoria y (3) permite que el proceso inflama- torio avance hasta la resolución. Como hechos notables, hay represión de la transcripción y silenciamiento génico soste- nido del TNF- α , la IL-1 β y otros genes proinflamatorios, además de un aumento simultáneo en la expresión génica de factores antiinflamatorios como el antagonista del receptor de la IL-1 y de los receptores de TNF- α , IL-6 e IL-10. ■■ Citocinas: varias interleucinas (IL-6, IL-10 y IL-13) limitan la inflamación al reducir la producción de TNF- α . Esto po- dría ocurrir preservando I κ B, con el consiguiente bloqueo de la activación de células y la liberación de mediadores inflamatorios. ■■ Inhibidores de las proteasas: el inhibidor de la proteinasa leucocitaria secretora (SLPI), y el IHMP-2 son de particular importancia para reducir las respuestas de una variedad de tipos celulares, como los macrófagos y las células endoteliales, y para disminuir el daño del tejido conjuntivo. ■■ Lipoxinas: las lipoxinas son mediadores lipídicos anti- inflamatorios que inhiben la biosíntesis de leucotrienos. ■■ Glucocorticoides: la estimulación del eje hipotálamo-hipó- fiso-suprarrenal conduce a la liberación de glucocorticoides inmunodepresores. Estos ejercen efectos depresores trans- cripcionales y postranscripcionales sobre los genes de la respuesta inflamatoria. ■■ Cininasas: las cininasas en plasma y en sangre degradan el potente mediador proinflamatorio bradicinina. Tabla 2-5 enfermedades congénitas con función celular fagocitaria defectuosa que se caracterizan por infecciones bacterianas recurrentes Enfermedad Defecto Deficiencia de la adhesión leucocitaria (DAL) DAL-1 (expresión o función defectuosa de integrina β 2 [CD11/CD18]) DAL-2 (fucosilación defectuosa, unión de la selectina) Síndrome de infección recurrente por hiper-IgE (síndrome de Job) Quimiotaxis deficiente Síndrome de Chediak-Higashi Gránulos lisosómicos defectuosos, quimiotaxis deficiente Gránulos de neutrófilos ausentes Deficiencia de gránulos específicos de neutrófilos Enfermedad granulomatosa crónica Oxidasa de NADPH deficiente, sin producción de H 2 O 2 Producción deficiente de HOCI Deficiencia de mieloperoxidasa H 2