Rubin. Principios de patología

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rUBIn. prIncIpIOS De paTOlOGÍa.

neurocininas La familia de péptidos de las neurocininas incluye la sustancia P (SP) y las neurocininas A (NCA) y B (NCB). Estos péptidos se distribuyen a través de los sistemas nerviosos central y periféri- co, y representan un enlace entre los sistemas endocrino, nervioso e inmunitario. Estos péptidos guardan relación con un amplio espectro de procesos biológicos, como la extravasación de las proteínas plasmáticas y el edema, la vasodilatación, contracción y relajación del músculo liso, secreción salival, la contracción de las vías respiratorias y transmisión de respuestas nociceptivas. La lesión de las terminaciones nerviosas durante la inflamación provoca un aumento de las neurocininas, lo que estimula la producción de mediadores inflamatorios, como la histamina, el NO y las cininas. CÉLULas inFLaMatOrias Los leucocitos son el principal componente celular de la respuesta inflamatoria; incluyen neutrófilos, linfocitos T y B, monocitos, macrófagos, eosinófilos, mastocitos y basófilos. Cada uno de estos tipos celulares desempeña funciones específicas, que pueden variar y superponerse a medida que la inflamación progresa. Las células inflamatorias y las células residentes de los tejidos interactúan entre sí continuamente durante la inflamación. neutrófilos El PMN predomina en la inflamación aguda. Se almacenan en la médula ósea, circulan en la sangre y se acumulan con celeridad en el lugar de la lesión o la infección (figs. 2-15 A y 2-16). Tienen citoplasma granulado y un núcleo con 2-4 lóbulos. Los receptores de los neutrófilos reconocen (1) la porción Fc de la IgG y la IgM, (2) los componentes del complemento C5a, C3b e iC3b, (3) los metabolitos del ácido araquidónico, (4) los factores quimiotácticos, y (5) las citocinas. En los tejidos, los PMN fagocitan los microbios invasores y el tejido muerto, y luego sufren apoptosis, en gran parte durante la fase de resolución de la inflamación aguda. Además de las propie- dades microbicidas y proinflamatorias, los PMN interactúan con las células dendríticas, linfocitos T y macrófagos. Células endoteliales Las células endoteliales, una monocapa de células que reviste los vasos sanguíneos, ayudan a separar el espacio intravascular del extravascular. Producen agentes antiplaquetarios y antitrombóticos que mantienen la permeabilidad de los vasos sanguíneos, y también vasodilatadores y vasoconstrictores que regulan el tono vascular. La lesión de la pared vascular interrumpe la barrera endotelial y la expone a las señales procoagulantes locales (fig. 2-15 B). Las células endoteliales son guardianes del reclutamiento celular inflamatorio: pueden facilitar o inhibir la perfusión en los tejidos y la entrada de células inflamatorias. Los agentes inflamatorios como la bradicinina y la histamina, las endotoxinas y las citocinas inducen a las células endoteliales a exhibir las mo- léculas de adhesión que fijan y activan los leucocitos, haciéndoles presentar las moléculas de clase I y II del complejo principal de histocompatibilidad, y generan mediadores vasoactivos e infla- matorios determinantes. Monocitos/macrófagos

las células objetivo, la activación de un receptor específico y las diferencias en la señalización intracelular. Se distinguen dos clases funcionales de quimiocinas: infla- matorias y recirculantes . Varias células hísticas, así como los propios leucocitos, producen las quimiocinas inflamatorias en respuesta a las toxinas bacterianas y a las citocinas inflamatorias (en especial, IL-1, TNF- α e IFN- γ ). Estas moléculas reclutan leucocitos durante la respuesta inflamatoria del huésped. Las quimiocinas recirculantes se expresan de manera constitutiva, se regulan al alza durante los estados de enfermedad. Las quimiocinas funcionan como moléculas inmovilizadas o solubles, controlando la motilidad y localización de los leuco- citos en los tejidos extravasculares mediante el establecimiento de un gradiente quimiotáctico. Producen dicho gradiente al unirse a los proteoglucanos de la MEC o a la superficie celular. Como resultado, en los lugares de lesión celular se mantienen altas concentraciones de quimiocinas. Los receptores específi- cos de la superficie de los leucocitos migrantes reconocen las quimiocinas unidas a la matriz y las moléculas de adhesión asociadas, lo que desplaza a estas células a lo largo del gra- diente quimiotáctico hacia el lugar dañado. Fijación y actividad de quimiocinas Las quimiocinas funcionan como moléculas inmovilizadas o solubles, controlando la motilidad y localización de los leuco- citos en los tejidos extravasculares mediante el establecimiento de un gradiente quimiotáctico. Los receptores específicos de la superficie de los leucocitos migrantes reconocen las quimiocinas unidas a la matriz y las moléculas de adhesión asociadas, lo que desplaza a estas células a lo largo del gradiente quimiotáctico hacia el lugar dañado. Este proceso de respuesta a una sustancia quimiotáctica unida a la matriz se conoce como haptotaxis . Durante esta migración, la célula extiende un seudópodo hacia concentraciones de qui- miocinas elevadas. Hacia el frente del seudópodo, los cambios marcados en los niveles de calcio intracelular están asociados con el ensamblaje y contracción de proteínas citoesqueléticas. Esto empuja al resto de la célula a lo largo del gradiente químico. Las quimiocinas también se despliegan sobre las células endoteliales vasculares activadas por citocinas. Este proceso puede aumentar la adhesión tardía de los leu- cocitos dependiente de la integrina, que tiene como resultado su detención firme ( v. más adelante). La variedad y combinación de los receptores de las quimiocinas sobre la superficie de las células permite una extensa variedad de funciones biológicas. Neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos comparten al- gunos receptores pero expresan otros de manera exclusiva. Por consiguiente, combinaciones específicas de quimiocinas pueden reclutar poblaciones celulares selectivas. Óxido nítrico La sintasa de óxido nítrico (NOS) sintetiza NO, que oxida el nitrógeno de guanidina de la l-arginina en presencia de O 2 . Existen tres isoformas principales de la NOS: (1) las formas que se expresan de manera constitutiva en las neuronas (nNOS), (2) formas endoteliales (eNOS) y (3) una isoforma inducible (iNOS). Las citocinas inflamatorias aumentan la expresión de iNOS, lo que origina NO intracelular y extracelular. El NO desempeña diferentes papeles en la fisiología y fisiopatología del sistema vascular, como: ■■ El NO generado por la eNOS actúa como el factor de relaja- ción derivado del endotelio (EDRF), encargado de mediar la relajación del músculo liso vascular. ■■ El NO previene la adhesión y agregación plaquetarias en los lugares de lesión vascular, reduce el reclutamiento leucocitario y elimina los radicales de oxígeno.

Los monocitos circulantes (fig. 2-15 C) son células que derivan de la médula ósea con un núcleo unilobulado o en forma de riñón. Pueden salir de la circulación para migrar a los tejidos, donde se vuelven macrófagos que se acumulan en sitios de inflamación aguda y eliminan a los patógenos, residuos celulares y células apoptóticas. Los monocitos/macrófagos producen potentes mediadores flogísticos que influyen la iniciación, progresión AMPLE