Rubin. Principios de patología

40

rUBIn. prIncIpIOS De paTOlOGÍa.

Leucotrienos Los leucotrienos son la segunda familia en importancia de deriva- dos del ácido araquidónico (fig. 2-12). La enzima 5-lipooxigenasa (5-LOX) sintetiza ácido 5-hidroxiperoxieicosatetraenoico (5-HpETE) y leucotrieno A 4 (LTA 4 ) a partir del ácido araquidónico. El LTA 4 se metaboliza a LTB 4 , que realiza una potente actividad quimio- táctica para los neutrófilos, monocitos y macrófagos. En otros tipos celulares, sobre todo mastocitos, basófilos y macrófagos, el LTA 4 se convierte en LTC 4 y después en LTD 4 y LTE 4 . Estos tres cisteinil leucotrienos: (1) estimulan la contracción del músculo liso; (2) aumentan la permeabilidad vascular, y (3) son los responsa- bles de gran parte de los síntomas clínicos que se observan en las reacciones de tipo alérgico. Por tanto, desempeñan un papel clave en el desarrollo del asma. Los leucotrienos ejercen su acción a través de receptores específicos de alta afinidad, que son objetivos importantes en el tratamiento farmacológico. Lipoxinas Las lipoxinas, la tercera clase de derivados del ácido araquidónico, se producen en la luz vascular como consecuencia de interacciones celulares (fig. 2-12). Son proinflamatorias y se originan durante la inflamación, la ateroesclerosis y la trombosis. El ácido acetilsalicí- lico inicia la producción de lipoxinas 15-epiméricas (15-epi-LX), que son mediadores lipídicos antiinflamatorios Así, esta es otra vía en la que el ácido acetilsalicílico ejerce un efecto beneficioso. Citocinas En las zonas de inflamación se producen muchas citocinas, entre las cuales destacan las interleucinas, los factores de crecimien- to, los factores estimulantes de colonias, los interferones y las quimiocinas (fig. 2-13). Las citocinas son proteínas de bajo peso molecular secretadas por células activadas. Se producen en los lugares de lesión celular y regulan las respuestas inflamatorias, que van desde los cambios

fosfolipasa A 2 ), y (3) por el aumento de la síntesis de PLA 2 IIAsecretora en presencia de citocinas proinflamatorias. El ácido araquidónico se metaboliza de manera adicional a través de las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1, COX-2) para formar prostanoi- des (fig. 2-12). Casi todas las células expresan constitutivamente la COX-1, que se incrementa bajo la activación celular. Represen- ta una enzima clave para la síntesis de prostaglandinas, las cuales a su vez: (1) protegen el revestimiento mucoso digestivo; (2) re- gulan el equilibrio hidroelectrolítico; (3) estimulan la agregación plaquetaria para mantener la hemostasia normal, y (4) mantienen la resistencia a la trombosis en las células de la superficie endo- telial vascular. La expresión de COX-2 es por lo regular baja o indetectable, pero se incrementa sustancialmente con estimulación, con lo que se originan metabolitos importantes en la inducción del dolor y la inflamación. Durante la inflamación, la COX-2 acontece la fuente prin- cipal de prostanoides. Ambas isoformas de la COX producen prostaglandina H 2 (PGH 2 ), la cual es el sustrato para produ- cir prostaciclina (PGI 2 ), PGD 2 , PGE 2 , PGF 2 α y TXA 2 (tromboxano). La cantidad y variedad de prostaglandinas producidas durante la inflamación depende en parte de las células presentes y de su estado de activación. Así, los mastocitos producen de manera predominante PGD 2 ; los macrófagos originan PGE 2 y TXA 2 ; las plaquetas constituyen la fuente principal de TXA 2 , y las célu- las endoteliales producen PGI 2 . La inhibición de la COX es uno de los mecanismos mediante el cual los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), entre los que se incluyen el ácido acetilsalicílico, la indometacina y el ibuprofeno, ejercen sus potentes efectos analgésicos y antiinflamatorios. Los AINE bloquean la formación de prostaglandinas inducida por la COX-2, y de este modo mitigan el dolor y la inflamación. Pese a ello, estos fármacos también afectan a la COX-1, lo que disminuye las funciones homeostáticas, y afecta negativamente al estómago y los riñones. Esta complicación ha llevado al desarrollo de inhi- bidores específicos de la COX-2. (PLA 2

ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

Figura 2-12. Metabolitos del ácido araquidónico con actividad biológica. La vía de la ciclo- oxigenasa (COX) del metabolismo del ácido araquidónico genera prostaglandinas (PG) y tromboxano (TXA 2 ). La vía de la lipooxigenasa (LOX) forma lipoxinas (LX) y leucotrienos (LT). El ácido acetilsalicílico bloquea la formación de 5-HETE (ácido hidroxiicosatetraenoico). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) bloquean COX-1 y COX-2. HpETE, ácido 5-hidroxiperoxieicosatetraenoico. AINE T AMPLE VÍA DE LA CICLOOXIGENASA VÍA DE LA LIPOOXIGENASA COX-1, COX-2 5-LOX 5-LOX 12-LOX 15 R - HETE 15 S- HETE HpETE HETE Ácido acetilsalicílico PGH 2 LXA 4 LXB 4 15-epi LX PGI 2 PGD 2 PGE 2 PGF 2 α TXA 2 PROSTAGLANDINAS TROMBOXANO LIPOXINAS LEUCOTRIENOS LTA 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 LTB 4 T