Oncología de bolsillo

Emactuzumab, un anticuerpo contra CSF 1 R ( Lancet Oncol 20 1 5;8:949) ; inhibidor de molécula pequeña de CSF 1 R (PLX3397) ( NEJM 20 1 5;373:428) . • CD47 (señal «no me comas»): sirve como ligando de la proteína tipo 1 reguladora de señales (SIRP- 1 ). Muestra sobreexpresión en LMA, LNH, CECC, CA de vejiga y CA de mama. SIRP- 1 se expresa en M φ , granulocitos, DEN, neuronas y células endoteliales. Estrategias dirigidas: los Ac contra CD47 pueden comprometer la interacción entre esta molécula y CD47 y SIRPa, que permite la fagocitosis de las células tumorales ( PLoS ONE 1 0(9): e0 1 37345) . • Células NK: los Ac contra KIR se unen a los KIR inactivadores, que pueden prevenir la inhibición de la células NK mediada por KIR y permitir la citotoxicidad antitumoral por estas células ( Blood 20 1 4; 1 23:678) . Estudios de fase I/II en tumores sólidos en estadio avanzado. • Anticuerpos biespecíficos: se unen a linfocitos T citotóxicos policlonales y malignos diana. No están afectados por el microambiente tumoral inmunosupresor y no requieren inmunización previa, especificidad de HLA o moléculas coestimulantes. Además, los Ac biespecíficos pueden ↑ mucho el índice terapéutico en la radioinmunoterapia de los tumores sólidos. Estrategias dirigidas: anti-CD 1 9/CD3 (blinatumomab): muestran eficacia en pacs. adultos con LLA de linfocitos B precursores ( Front Oncol 20 1 4;4:63) . Anti-CEA/CD3: estudio clínico de fase temprana en CCR. • Adenosina: actúa como señal de peligro y en la regulación inmunitaria. Se sintetiza en los procesos inflamatorios mediados por CD73 y CD39.Varios tumores pueden expresar estas ectonucleotidasas.Al actuar sobre el receptor 2A de adenosina, esta puede ↓ la presentación de Ag por las DEN, ↓ el IFN- γ , ↑ el fenotipo similar a M2, ↑ las T reg y ↓ las T H 1 . Estrategias dirigidas: antagonista del receptor 2A de adenosina.

INMUNOLOGÍA  40

TERAPIA DE LINFOCITOS T CON RECEPTOR DE ANTÍGENO QUIMÉRICO MARK B. GEYER  •  JAE H. PARK Principios de la terapia de linfocitosT con RAQ • RAQ: fragmento variable monocatenario (scFv) extracelular derivado de Ac, unido a dominios intracelulares de señalización del TCR. • Los linfocitos T son modificados para expresar RAQ específicos para el Ag tumoral y luego se reinfunden → actividad citotóxica dirigida contra las células tumorales por un mecanismo independiente de HLA. • Generaciones de RAQ: 1 .ª: scFv específico contra el objetivo + dominio de señalización de TCR (p. ej., CD3z); 2.ª: se añaden dominios de señalización citoplásmicos de los receptores coestimuladores de linfocitos T (p. ej., CD28, 4- 1 BB) para enviar la «señal 2» tras la unión con el objetivo; 3.ª: > 1 dominio de coestimulación; 4.ª: «reforzados»: modificaciones adicionales para expresar ligandos coestimuladores y secretar citocinas. • Los pacs. suelen requerir QT para preparación («linfodepleción») antes de la infusión de linfocitos T con RAQ (puede ↓ Treg, ↓ células inmunitarias que compiten por citocinas, ↑ la activación de PCA) para potenciar la expansión de los linfocitos T con RAQ y su actividad; el régimen más frecuente es la aplicación de Cy aislada, pero se han descrito otros (p. ej., Flu/Cy). Producción de linfocitosT con RAQ • Los linfocitos T autólogos se acumulan, activan, transducen con retrovirus γ , lentivirus o algún método no viral (p. ej., sistema Sleeping Beauty ); se multiplican y crioconservan utilizando principios de buenas prácticas de producción; esto suele tardar 1 0- 1 4 días. • Las estrategias pueden variar entre centros (p. ej., expansión a base de gotas vs celular, expansión independiente de CD4 + /CD8 + ; generación de producto con proporción CD4:CD8 fija). Aplicaciones clínicas actuales ( Cytotherapy 20 1 6; 1 8: 1 393) • Sigue siendo un tto. en investigación que hace indispensable un centro especializado. • LLA de linfocitos B recaída/resistentes (R/R): tasas de ERM-RC > 70% tras la terapia de 2.ª generación con linfocitos T con RAQ dirigida contra CD 1 9 en niños y adultos (no obstante, las diferencias en cuanto a dominios de coestimulación, scFv, dosis de linfocitos T, QT para preparación, etc.). AMPLE