Oncología de bolsillo

INMUNOTERAPIAS DIVERSAS FERNANDO C. SANTINI  •  DMITRIY ZAMARIN  •  JEDD D.WOLCHOK Terapia celular adoptiva • Mecanismo: eliminación directa de las células tumorales/infectadas por linfocitos específicos. • Infusión de linfocitos de donante: linfocitos con HLA compatible que se utilizan para el tto. de la recaída tras el TCM en LMC y LMA, y en menor grado en LLA. Se usan linfocitos específicos contraVEB para los TLPT asociados al virus y resistentes al rituximab. • Linfocitos infiltrantes del tumor: linfocitos aislados de tumores, cultivados y multiplicados in vitro, que se reinfunden al pac. de forma característica previa depleción linfocitaria con RCT o QT ( NEJM 1 988;3 1 9: 1 676; JCO 2008;26:5233) . • Linfocitos genéticamente modificados Receptor de Ag quimérico: linfocitos autólogos modificados para expresar reconocimiento de Ag no limitado al MHC, mediante el uso de regiones variables de Ac monoclonales específicos contra el Ag, que se fusionan con TCR y dominios de receptores coestimulantes (p. ej., CD28) para formar una sola molécula ( PNAS 1 993;90:720) . TCR modificados: linfocitos autólogos modificados para expresar TCR tumorales específicos con acción restringida por el MHC ( Science 2006;3 1 4: 1 26). Vacunas Mecanismo: expansión del grupo de linfocitos T específicos contra el tumor a partir del repertorio natural, y reactivación de células existentes que puedan encontrarse en un estado anérgico.También debe centrarse en la estimulación de la reactividad de los linfocitos T de memoria, que tienen mayor capacidad para la proliferación y la persistencia. Reto: asegurar la ubicación apropiada de los linfocitos T en el tumor y ajustarse a la gran variedad de mecanismos por los que los tumores evitan la inmunidad. Las vacunas contra el CA han tenido más éxito al utilizarse cuando la supresión inmunitaria es menor (lesiones premalignas o terapia adyuvante tras la resección) (p. ej., vacunación contraVPH- 1 6 en pacs. con NIV de alto grado ( NEJM 2009;36 1 : 1 838) ; vacuna de células tumorales autólogas-BCG en el CA del colon en estadios II/III tras la resección, con ↑ de la SLR ( Lancet 1 999;353:345) . • Objetivos: Ag tumorales con sobreexpresión (p. ej., MUC- 1 , HER2, hTERT), Ag carcinoembrionario (p. ej., CEA,AFP),Ag mutado (p. ej., KRAS),Ag del cáncer testicular (p. ej., MAGE, NY-ESO- 1 ),Ag viral (p. ej.,VPH, HCV), factores del microambiente (p. ej.,VEGF). • Adyuvantes: potenciar la inmunogenicidad de un Ag (p. ej., citocinas, microbios, sales minerales, emulsiones oleosas o surfactantes, elementos particulados, vectores virales). Plataformas de vacunas Proteínas: proteínas completas, sin restricción a tipos específicos de HLA. El uso del Ag del CA testicular es una alternativa popular por su falta de expresión en los tejidos normales del adulto Péptidos: preparación más simple que la de la proteína completa, pero restringida al HLA. Los péptidos pueden derivar del Ag del CA testicular o de un Ag tumoral específico (p. ej., viral, proteínas mutadas) ADN/ARN: se utiliza un vector que codifica un Ag de interés. Se pueden añadir factores de apoyo a la secuencia Células tumorales: células tumorales autólogas o alogénicas (p. ej., GVAX) DEN: suelen implicar la generación de DEN ex vivo, por lo general a partir de monocitos por cultivo de cócteles de citocinas para la maduración de las DEN. Estas células se cargan entonces con lisados de células tumorales autólogas/alogénicas o Ag específicos, y se infunden de nuevo al pac. Vectores: el agente de interés se introduce con un vector viral recombinante (p. ej., vaccinia, adenovirus, viruela aviar, Listeria monocytogenes ) SipuleucelT: 1 .ª vacuna terapéutica autorizada por la FDA. CMSPe autólogas ex vivo con una proteína de fusión recombinante (PA2024), formada por PAP fusionado con GM-CSF. La mezcla celular de CMSPe contiene precursoras de DEN, linfocitosT y B, y M φ en proporción variable. ↑ de la SG en el CPRC metastásico ( NEJM 20 1 0;363:4 11 ) . Virus oncolíticos • T-VEC: VHS- 1 modificado diseñado para multiplicarse en células tumorales y lisarlas, a la vez que promueve la inmunidad antitumoral regional y sistémica. La inserción y la expresión del gen que codifica el GM-CSF desencadenan el reclutamiento y la activación de PCA. Fue autorizado por la FDA según la tasa ↑ de respuesta persistente en un estudio clínico aleatorizado con pacs. con melanoma irresecable o metastásico asignados aleatoriamente para recibir T-VEC intralesional vs GM-CSF s.c. ( 1 6,3% vs 2, 1 %; p < 0,00 1 ) ( JCO 20 1 5;33:2780) . AMPLE

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