Oncología de bolsillo

TERAPIA CON ANTICUERPOS INMUNORREGULADORES DAVID A. KNORR  •  JEDD D.WOLCHOK  •  DMITRIY ZAMARIN Antecedentes • Activación de los linfocitos T Requiere 2 señales : señal 1 : TCR-MHC; señal 2: CD28-B7- 1 /B7-2. La interacción de receptores y ligandos adicionales proporciona señales inhibidoras (punto de control) o estimuladoras que regulan la activación de los linfocitos T (fig. 6- 1 ). • Papel en el CA Las proteínas del punto de control inmunitario pueden tener una regulación anómala en los tumores como mecanismo de resistencia. El uso de los receptores de activación de los linfocitos T como diana de Ac/ligandos estimuladores o receptores inhibitorios con Ac de bloqueo puede generar inmunidad antitumoral.

Activación/proliferación

Inhibición/agotamiento /apoptosis

Linfocito T

Linfocito T

Tejidosperiféricos Macrófagos tisulares Tumores

Señal 2

Señal 1

PCA

PCA

INMUNOLOGÍA  38

Coestimulaciónmediada por receptoresde activación

Inhibiciónde la coestimulación mediadapor elpuntode control

Figura 6- 1 .  La activación de los linfocitosT es regulada por numerosas señales, tanto activadoras (turquesa claro) como inhibidoras (turquesa oscuro).

Proteínas inmunomoduladoras y agentes dirigidos

Receptores/ligandos activadores y agentes dirigidos

Receptor Ligando Fármacos

Desarrollo

Suspendido en fase I a ( NEJM 2006;355: 1 0 1 8)

B7- 1 ,2 B7-H2 4- 1 BBL OX40L CD40L CD70 GITRL

TGN 1 4 1 2 JTX-20 11

CD28 ICOS

Fase I (NCT02904226)

CD 1 37 (4- 1 BB) AMPLE PF-05082566, urelumab Fase I ( JCO 2008;26:3007) (NCT02534506;NCT025548 1 2) MEDI6469, MOXR09 1 6 Fase I (NCT0222 1 960;NCT024 1 05 1 2) OX40 CD40 CD27 GITR Varios mAc Varilumab Fase I ( JCO 2009;27:437 1 ; JCO 2007;25:876) Fase I (NCT02543645;NCT023359 1 8) TRX5 1 8, MK-4 1 66 Fase I (NCT0 1 239 1 34) a Estudio clínico suspendido tras el desarrollo de síndrome de liberación de citocinas con SIRS/FOM en los primeros 6 pacs. tratados. Receptores/ligandos inhibitorios y agentes dirigidos Receptor Ligando Fármacos PD-L 1 /2 Anti-PD- 1 : Desarrollo PD- 1 mAc diversos Anti-PD-L 1 : mAc diversos Ipilimumab Tremelimumab Autorizado en melanoma, CA de pulmón, enfermedad de Hodgkin, CA de CyC y vesical. Fase I ( > 500) en distintos CA con PD- 1 y PD-L 1 ( NEJM 20 1 2;366:2443 ;NEJM 20 1 2;366:2455) Fases II y III para distintos CA; el ipilimumab fue autorizado para el melanoma en estadio III y avanzado ( NEJM 20 1 0;363:7 11 ;NEJM 20 1 6;375: 1 845) CTLA-4 B7- 1 /2

VISTA JNJ-6 1 6 1 0588

VISTA-R

Fase I (NCT0267 1 955) Fase I en varios CA

Indeterminado B7-H3

Enoblituzumab

TIM3 LAG3

GAL9

TSR-022, MBG453 Fase I (NCT028 1 7633;NCT02608268)

MHC IMP32 1 , LAG525 Fase IIa en CA de mama, fase I en tumores sólidos avanzados (NCT02460224)

MTIG7 1 92A

TIGIT

PVR

Fase I en varios CA