Oncología de bolsillo

• PCA muy efectivas, críticas para el desarrollo de linfocitos T CD8 + efectores contra Ag específicos. • Dos tipos principales (si bien hay otros): DEN mieloides CD 11 c + : responden al GM-CSF y son las PCA más eficientes,en particular para la activación de linfocitos T vírgenes; participan en la activación de CTC específicas contra tumores por mediación de IL- 1 2. DEN plasmacitoides CD 11 c - : expresan receptores para IL-3; circulan en la sangre periférica y ayudan a mediar las respuestas inmunitarias innatas,en particular contra los virus. • Potenciación de la función de las DEN, a la vez que las PCA pueden actuar como plataforma para estrategias de inmunoterapia contra el CA, como vacunas antitumorales para la presentación del Ag tumoral a los linfocitos T mediada por las DEN. Macrófagos (M φ ) • Derivan de los monocitos y son fagocitos especializados que actúan como PCA; reconocen receptores de superficie celular para C ′ y receptores Fc para inmunoglobulinas, por lo que pueden mediar la captación celular dependiente de Ac. • Dos estados de activación principales, M 1 y M2. M 1 : producen sintetasa de NO, IL- 1 2 y TNF; eliminan las células tumorales mediante NO yTNF; se relacionan con mejor evolución en pacs. oncológicos ( Eur Respir J 2009;33: 11 8) . M2: producen arginasa, IL- 1 0,TGF- β ,prostaglandina E2;promueven la angiogénesis, limitan la respuesta Th 1 y favorecen el crecimiento tumoral. Vigilancia inmunitaria e inmunoedición • La inmunodeficiencia se relaciona con la neoplasia, que se observa en receptores de trasplantes, pacs. con VIH, personas con enfermedad reumática y en los que reciben tto. inmunosupresor; esto sustenta el papel del sistema inmunitario en la prevención del CA. • Las tres E de la inmunoedición del CA: explicación del papel del sistema inmunitario en la eliminación y el crecimiento del CA (revisión: Nat Immunol 2002;3:99 1 ) . Eliminación: el sistema inmunitario innato (NK y M φ ) es activado por citocinas inflamatorias (sintetizadas por los tumores); la activación del sistema innato lleva a un ↑ de la secreción de citocinas inflamatorias (IL-2 e INF- γ ), que activan a las DEN y los M φ y permiten la presentación de Ag, la activación de los linfocitos T (tanto CD4 + como CD8 + ) y la formación de CTC, que lleva a la muerte celular y a la erradicación de los tumores en desarrollo. Equilibrio: la eliminación de las células tumorales conduce a la selección de células con menor inmunogenicidad;este período de selección y eliminación puede permitir el control transitorio del crecimiento tumoral. Evasión: los tumores evaden al sistema inmunitario por efecto de la pérdida de moléculas relevantes para la activación inmunitaria en las células tumorales (p. ej., pérdida del MHC con las muts. B2M); secretan citocinas inmunosupresoras (IL- 1 0 yTGF- β ) e inducen regulación negativa del IFN- γ ; por otra parte, los tumores suelen expresar autoantígenos no mutados contra los cuales el sistema inmunitario no reacciona; expresan moléculas que bloquean la función de los linfocitosT (p. ej., PD-L 1 /B7-H 1 , que se unen a un receptor inhibidor en estos linfocitos [PD- 1 ] y desencadenan su inhibición) ( Immunology 2007;450:903) . CD47 con distribución amplia (señal «no me comas») y ↑ expresión en las células tumorales permite que escapen a la fagocitosis. • Microambiente tumoral: en los tumores se identifican células inmunitarias cuya composición precisa se ha vinculado con la evolución de los pacs.; por ejemplo, una conc. ↑ de linfocitos de infiltración tumoral (células CD8 + ) se asocia con mejor evolución y ↑ de la respuesta a la QT; los linfocitos Treg y los supresores derivados de células mieloides se relacionan con evoluciones más deficientes, y su papel preciso en los tumores Th 1 7 aún está en estudio; el ambiente que generan las citocinas y las quimiocinas también influye en la evolución; algunas citocinas (VEGF, IL- 1 , IL-8) desencadenan la proliferación de células endoteliales, la migración y la activación; los M φ asociados al tumor ayudan a promover la invasión de las células tumorales y la metástasis ( Nat Rev Cancer 20 1 2; 1 2:298; Immunology 20 11 ; 1 2 1 [ 1 ]: 1 ) . La expresión de PD-L 1 en el microambiente tumoral puede ser un indicador de mayor probabilidad de respuesta al bloqueo de puntos de control inmunitarios . • Antígenos relacionados con los tumores: el efecto antitumoral del sistema inmunitario depende del reconocimiento de Ag relacionados con el tumor, conocidos como Ag compartidos (Ag del CA testicular, p. ej., NY-ESO- 1 ,WT 1 ). Las muts. somáticas específicas de cada tumor pueden dar origen a péptidos alterados o neoantígenos capaces de poner fin a la «autotolerancia», y pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario. La carga de muts. en el tumor se correlaciona con un ↑ de la respuesta a la inmunoterapia ( NEJM ;20 1 4;37 1 :2 1 89) . La carga de neoantígenos clonales se correlaciona con la respuesta al bloqueo de PD- 1 /CTLA-4 ( Science 20 1 6;35 1 : 1 463). AMPLE

INMUNOLOGÍA  37