Nachman.Manual de glomerulonefritis

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Capítulo 1 / Introducción a la patogenia de las glomerulopatías

Aspectos genéticos del síndrome nefrótico y la GEFS

Poblacionales

Congénitos

Esporádicos

El ~12% de los adultos con SNRC esporádico, frecuentemente heterocigótico, constituyen el 45% de las mutaciones en los genes COL4

Causales

Alelos de riesgo

¿Causales? ¿Modifican la enfermedad?

NPHS1 NPHS2 TRPC6 ACTN4 INF2 PLCE1 Otros genes

MyH9 (etnia blanca) ApoL1 (etnia negra)

NPHS2 CD2AP INF2 COL4A3, A4, A5 Otros

El 13% de los AA tienen 2 alelos de riesgo, pero solo el 20% de ellos desarrollan ERET => « mutación condicional »

FIGURA 1-5. Esta figura ejemplifica las diversas formas en las que los factores genéticos pueden influir en la enfer medad. AA: afroamericano; ERET: enfermedad renal en etapa terminal; GEFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; SNRC: síndrome nefrótico resistente a los corticoides.

o familiar. La presencia de una mutación genética se asocia de forma fidedigna al desarrollo del síndrome clínico. 2. Genes asociados a un mayor riesgo de nefropatía (de diversas formas) sin causar direc tamente enfermedades renales. El mejor ejemplo de este concepto es APOL1 , donde se estima que alrededor del 13% de la población afroamericana es portadora de dos alelos de riesgo, pero solo una minoría de estas personas desarrolla nefropatía. 3. La aportación de las variantes genéticas que pueden no contribuir a causar una enfermedad pero sí a modificar su gravedad, trayectoria clínica o pronóstico, por ejemplo, las proteínas relacionadas con el FHC (PRFHC) 1 a 5 que modifican la NIgA. 23,25 Se prevé que el diagnóstico y el reconocimiento de las causas genéticas subya centes repercutirán en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con glome rulopatías, lo que llevará a un futuro de terapias dirigidas e individualizadas. Como ya se ha mencionado, la agrupación de las enfermedades glomerulares basada en la patogenia, así como la descripción del papel de las anomalías del com plemento o genéticas, deben utilizarse como marco conceptual y no como una clasifi cación estricta de las enfermedades. De hecho, algunos trastornos podrían describirse dentro de más de una categoría o marco patogénico. Un ejemplo claro sería la NIgA, en la que los anticuerpos con insuficiencia de galactosa se depositan en las zonas paramesangiales y mesangiales de los glomérulos (y como tal podría considerarse una «enfermedad mediada por anticuerpos»), pero también se cree que está relacio nada con la formación y depósito de complejos inmunitarios de IgG contra la IgA 1 con insuficiencia de galactosa (y como tal podría considerarse una «enfermedad mediada por complejos inmunitarios»). Con los avances recientes en la comprensión de la NIgA se ha descubierto una asociación genética con variantes del FHC y proteínas relacionadas con el FHC (que interfieren con el efecto de regulación a la baja del FHC, por lo que podría considerarse una enfermedad de desregulación del complemento). Por último, un conjunto significativo de investigaciones y pruebas vincula la patogenia de la NIgA con la inmunidad de las mucosas, incluso en ausencia de inflamación manifiesta de las mucosas. 26,27 En lugar de causar confusión, esta multiplicidad de factores y mecanismos

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