Levine. Manual de oncologia, 3ed

68 Manual de oncología ginecológica. Principios y práctica pendiente de supervivencia para las mujeres con enfermedad avanzada. Está claro que la mejor tasa de supervivencia muy probablemente es resultado de una mejor respuesta de los tumores asociados a BRCA a las terapias actuales que dañan el ADN y menos probable que se relacione con mejores resultados quirúrgicos por diferentes patrones de invasión tumoral. Un metaanálisis grande encontró que la supervivencia global se encuentra incrementada en las mujeres con mutaciones en BRCA2 y con el tiempo la mejor curva observada en las pacientes con mutaciones en BRCA1 regresa a la del cáncer de ovario esporádico. Con la llegada y uso diseminado de la inhibición de la polimerasa de poli-ADP ribosa (PARP, por sus siglas en inglés) para las mujeres con cáncer de ovario asociado a BRCA , estos hallazgos epidemiológicos podrían estar desactualizados. Todas las mujeres con cáncer de ovario deben realizarse prue- bas para mutaciones genéticas de línea germinal y somáticas para BRCA, ya que los abordajes de tratamiento actuales incluyen la inhibición de PARP en la terapia de mantenimiento después de completar la quimioterapia inicial basándose en ensayos clínicos recién terminados. Las pruebas moleculares clínicas para la deficiencia en la recombinación homóloga (DRH) pueden estratificar aún más a las pacientes e identificar a las mujeres que tendrán el mayor beneficio de la inhibición de PARP en el escenario de mantenimiento. Salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo En 1995, un panel de consenso de los NIH recomendó la SORR para las mujeres con riesgo alto a los 35 años o después de haber satisfecho su paridad. Parece lógico que este procedimiento eliminaría la incidencia de cáncer de ovario, pero hay dos razones para la posible falla de la SORR. Primero, es posible que los ovarios y tubas uterinas resecadas contengan focos de carcinoma oculto y que el cáncer se halla diseminado localmente al peritoneo en el momento de la resección. Segundo, es posible que el cáncer se origine en el peritoneo a partir de las células desprendidas de la tuba uterina después de la salpingooforectomía. El peritoneo se deriva del epitelio celómico, de origen embriológico similar al del epitelio de superficie del ovario. Considerando el entendimiento más reciente que indica que el cáncer de ovario seroso de alto grado es muy probable que se origine en la tuba uterina distal, cada vez es más difícil justificar un origen de novo en el peritoneo para el carcinoma seroso de alto grado.

Alrededor de una de cada 345 a una de cada 800 mujeres tienen una mutación en BRCA1 o BRCA2 asociada con cáncer hereditario de mama y ovario. El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario se observa en todos los grupos raciales y étnicos. De cualquier manera, varios grupos raciales y étnicos han experimentado un marcado incremento en la frecuencia de mutaciones específicas en su población, conocidas como mutaciones fundadoras. La mutación fundadora mejor conocida se encuentra colectivamente en uno de cada 40 individuos de ascendencia judía del este de Europa (askenazí). También se ha observado una incidencia incrementada de mutaciones en individuos de descendencia islandesa, sueca, holandesa, polaca, francesa, canadiense y húngara. La vasta mayoría de las mutaciones deletéreas en BRCA1 y BRCA2 son mutaciones sin sentido que llevan a un codón de terminación prematura y a una proteína trunca. El otro desarrollo que está produciendo cambios profundos en las pruebas genéticas para el cáncer de mama y ovario hereditario es el advenimiento de la tecnología de secuenciación paralela masiva, con frecuencia llamada secuenciación de siguiente generación. Esta tecnología de secuenciación per- mite estudiar múltiples presuntos genes supresores tumorales al mismo tiempo que se secuencian BRCA1 y BRCA2 . Un problema con las pruebas multiplex de susceptibi- lidad a cáncer es que muchos paneles incluyeron genes basándose en la inferencia de SAMPLE