Inmunología Molecular, celular y traslacional_3ed

418 Capítulo 25. Respuesta inmunológica en mucosas y piel

Recuadro clínico 25-2. Eje intestino piel

Hallazgos recientes muestran que la microbiota intestinal desempe ña un papel clave en la regulación inmunológica, la homeostasis y el desarrollo de muchos procesos fisiológicos que ocurren en tejidos distantes del intestino, como la piel. Esta importante conexión entre el intestino y la piel se empezó a estudiar al observar que el con sumo de probióticos y prebióticos en personas con enferme dades cutáneas inducía una mejora significativa en su condición. El “eje intestino-piel” está mediado por la diversa comunidad de microorganismos que habita en el intestino, que después de la fer mentación de las fibras o aminoácidos que ingerimos en la dieta o que integran los prebióticos, generan metabolitos solubles de bajo peso molecular que presentan efectos beneficiosos en los tejidos dis tantes del hospedero. Algunos componentes de las bacterias probió ticas también muestran efectos positivos sobre la salud. En conjunto, a estas sustancias se les denomina posbióticos y entre los más importantes se encuentran los SCFA y los derivados del triptófano ( fig. 25-2-1 ). Los SCFA son absorbidos por los colonocitos y se distribuyen vía sanguínea alcanzando la piel. Los queratinocitos y diversas células del sistema inmunológico expresan receptores para los SCFA, como FFAR3, FFAR2 y HCAR2, que tras unirse a sus ligandos promueven la activación de histonas acetiltransferasas o la inhibición de histo nas desacetilasas modificando la expresión de algunos genes. Así, el butirato producido por bacterias comensales induce la diferencia

ción de células Treg colónicas y foliculares al estimular la expresión del gen de diferenciación FOXP3 . Estas células Treg pueden adquirir la habilidad de migrar desde el GALT a la piel donde realizan fun ciones antiinflamatorias. El triptófano al ser metabolizado por los mi croorganismos intestinales también produce metabolitos con efectos biológicos locales y distales, como el indol-lactato, indol-aldehído e indol-propionato. Los derivados del indol son ligandos del receptor AhR, un factor de transcripción activado por ligandos expresados por varias células de la piel. En los queratinocitos, los ligandos del AhR promueven una piel saludable, al generar una respuesta antiin flamatoria e incrementar la expresión de proteínas que estructuran la barrera cutánea, como la filagrina. Además, estudios clínicos y pre-clínicos muestran que el consumo de pro y prebióticos disminuye la respuesta inflamatoria intestinal lo que se refleja en una mejora en las patologías cutáneas. Este efecto está mediado por la produc ción local y sistémica de citocinas reguladoras, como IL-10 y TGF- β , que participan de manera directa en la diferenciación de linfoci- tos Treg en ganglios linfáticos mesentéricos. Muchas de estas células Treg expresan moléculas de migración y retención en piel, donde ayudan en el mantenimiento de la homeostasis y la prevención de la inflamación. Comprender los procesos de interacción entre el intestino y la piel permite diseñar estrategias para el tratamiento de diversas patologías cutáneas mediante la modificación del microbio ma intestinal.

Queratinocitos

Indol (d)

AhR

SCFA

Fibra de la dieta o prebióticos

SCFA

Indol (d)

IL-10 Filagrina

Treg

O

Foxp3

OH

Triptófano NH 2 HN

IL-10

FFAR3 FFAR2 HCAR2

CCR4 CD103 CCR8

CLA

Treg

Piel

Figura 25-2-1. Eje intestino-piel. La fibra de la dieta o de los prebióticos es fermentada por la microbiota intestinal generando ácidos grasos de cadena corta (SCFA) que promueven la diferenciación de linfocitos Treg que expresan moléculas de migración a piel. El catabolismo del triptófano por la microbiota intestinal produce derivados del indol [Indol(d)] que generan respuestas antiinflamatorias e incrementa la expresión de proteínas de la barrera cutánea como filagrina. FFAR, receptor de ácidos grasos libres; HCAR, receptor de ácido hidroxicarboxílico; AhR, receptores de aril-hidrocarburo.

Resumen • El GALT representa un componente dinámico y versátil del sistema inmunológico, que interviene estrechamente en la vigilancia inmu- nológica, la inducción de tolerancia y el mantenimiento de la homeostasis de la mucosa gastrointestinal. Está compuesto por estructuras linfoides como las PP y los ganglios linfáticos y actúa como primera línea de defensa contra patógenos. Además, la mucosa intestinal está constituida por células especializadas como enterocitos, células caliciformes, células M, células de Paneth y células enteroendocrinas, con papeles vitales en la protección y en la digestión y absorción de nutrientes.

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• Los linfocitos efectores del GALT, como los linfocitos T CD4 + , T CD8 + y las células plasmáticas principalmente productoras de sIgA, producen respuestas inmunológicas específicas. Estos linfocitos activados en los ganglios linfáticos intestinales expresan marcadores que guían su recirculación al GALT, proceso regulado por quimiocinas, moléculas de adhesión y RA. • La microbiota intestinal influye en la maduración y educación del sistema inmunológico del huésped. Durante la infancia, promueve el desarrollo de estructuras inmunológicas y la diferenciación de células inmunológicas.