Inmunología Molecular, celular y traslacional_3ed

Inmunología molecular, celular y traslacional 415

cesidad de migrar a los ganglios linfáticos; además de reclutar células T memoria de periferia. Un grupo de células T RM en piel son CD8 + , expresan los marcadores CD69 y CD103, son muy abundantes en epidermis donde establecen contacto con los queratinocitos y de sarrollan funciones importantes en la respuesta antiviral y antitu moral. Las células T RM CD4 + constituyen la población de linfocitos mayoritaria en piel, pero han sido menos estudiadas. Se ubican en epidermis y dermis y muchas de ellas forman agrupaciones en torno a los folículos pilosos debido a la alta producción de IL-7 e IL-15 por los queratinocitos de esta región. En función de su perfil de diferen ciación producen diferentes citocinas en la respuesta protectora frente a patógenos intracelulares (Th1) o extracelulares (Th2/Th17). Luego de la infección local, es muy común la formación de agrupa ciones de linfocitos de memoria, T RM CD8 y T RM CD4, acompañados de APC. Un grupo importante de las células T CD4 + residentes en piel corresponde a linfocitos Treg que realizan funciones impor tantes en la inducción de la tolerancia. Las DC residentes en piel procesan la vitamina D3, prohormo na que se genera de forma natural en la piel por la exposición al sol, a 1 α ,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol, la forma activa de esta vitamina. El calcitriol induce en los linfocitos T la expresión de CCR10, que se encarga del tráfico y la retención de los linfocitos T en la piel. Factores solubles pequeños derivados de la piel también llegan a los ganglios linfáticos de drenaje para inducir en los linfo citos la expresión de moléculas de migración a piel. Entre los linfocitos T no convencionales, destacan los linfoci tos T gd . En el humano, los linfocitos T gd localizados en la epidermis expresan el gen V d 1 y los linfocitos T gd dermales los genes V d 1 o V d 2. En el ratón, la población de linfocitos T gd epidermal presenta morfo logía dendrítica y es conocida como células T dendríticas epidermales (DETC, dendritic epidermal T cells ). Los linfocitos T gd comparten con los linfocitos convencionales algunas de las moléculas de super ficie y receptores de quimiocinas que facilitan su atracción, incor poración y retención en la piel ( tabla 25-2 ) y realizan funciones antitumorales y de detección de células dañadas en la piel. Mastocitos . Se originan a partir de un progenitor hematopoyético que completa su maduración al asentarse en la dermis. En ratones, se ha descrito que los MC cutáneos provienen de progenitores em brionarios, que una vez en la dermis forman colonias y completan su maduración, y se mantienen en la etapa adulta por autorrenova ción; excepto en situaciones inflamatorias en las que llegan proge nitores de médula ósea que proliferan formando nuevas colonias. Los MC se encuentran en la dermis superior, cercanos a los vasos sanguíneos y las terminales sensoriales nerviosas y se caracterizan por ser células triptasa quimasa positivas (MC TC ); es decir, almace nan en sus gránulos estas dos proteasas, además de carboxipeptida sa A3, catepsina G, histamina y heparina. Expresan receptores que les permite responder a neuropéptidos como la sustancia P, inter viniendo en las interacciones neuroinmunológicas en la piel. La activación de los MC conlleva la liberación de mediadores inflama torios, citocinas y factores de crecimiento que estimulan terminales nerviosas sensoriales, generan vasodilatación y reclutan células inmunológicas a la dermis, interviniendo en la respuesta antimicro biana y en la etiología de algunas enfermedades cutáneas, principal mente de tipo alérgico. Células linfoides innatas . Constituyen una población celular es casa en la piel sana, forman agrupaciones por debajo de la unión dermoepidermal, en cercanía a los linfocitos T y predominan los fenotipos ILC1 y ILC3. Las ILC tienen la capacidad de responder de una manera rápida a diferentes mediadores liberados por los queratinocitos, producen distintos perfiles de citocinas según el subtipo de ILC y promueven o disminuyen la respuesta inflamato ria. En patologías como la dermatitis atópica y la psoriasis, se ob servan grandes infiltrados de ILC2 y ILC3 y de ILC1 y ILC3, respectivamente. Respuesta inmunológica en la piel Cuando los queratinocitos presentan daño o reconocen PAMP, pro ducen diferentes citocinas inflamatorias, como TNF- a , IL-1 b , IL-33 y TSLP. Estas citocinas incrementan la expresión de P- y

cional entre los queratinocitos y los linfocitos T, que dependiendo de los estímulos o el ambiente celular culmina en la activación o la to lerancia de los linfocitos T hacia antígenos específicos. En respuesta a estímulos inflamatorios, los queratinocitos expresan MHC clase II y activan linfocitos T efectores y de memoria. Células dendríticas y macrófagos . Son las principales APC de la piel. Las LC están ubicadas en la epidermis, las DCc en la dermis papilar, es decir, en los primeros 40 µm por debajo de la unión der moepidermal, mientras que los macrófagos son más abundantes en zonas más profundas de la dermis. Bajo un ambiente inflamatorio, se pueden desarrollar DC derivadas de monocitos y reclutarse DC plasmacitoides. Las LC se originan prenatalmente a partir de pro genitores embrionarios y son capaces de dividirse y mantenerse por autorrenovación. También se pueden generar a partir de la diferen ciación de monocitos reclutados a las zonas lesionadas. Las LC esta blecen contacto con los queratinocitos a través de sus proyecciones membranosas (abundantes en E-cadherina) y una vez estimuladas pueden proyectar sus dendritas a través de la unión dermoepidermal para capturar antígenos o entrar en contacto con las DC de la dermis. En el humano se distinguen dos tipos DCc dérmicas, cuyos princi pales marcadores fenotípicos se muestran en la tabla 25-1 . Desde el punto de vista funcional, la población DCc1 produce mucha IL-10 y participa en la diferenciación de linfocitos Treg, mientras que las DCc2 están más relacionadas con la generación de células T efecto ras. Además, la dermis contiene macrófagos derivados de monocitos y los melanófagos, que son macrófagos con gránulos de melanina en su citoplasma. Como se mencionó en capítulos anteriores, las APC expresan diferentes PRR que al reconocer ligandos específicos indu cen la activación y maduración celular, proceso clave en la activación de los linfocitos T y el desarrollo de la respuesta inmunológica. Linfocitos T . La piel constituye un reservorio de 20 billones de cé lulas T, casi el doble de la cantidad que hay en sangre total, que in cluyen diferentes poblaciones de linfocitos T convencionales y no convencionales que mantienen la integridad de la piel y realizan fun ciones de protección. Entre los convencionales, el más estudiado es el grupo de los linfocitos T RM , caracterizados por expresar TCR ab restringido al reconocimiento de complejos péptidos-MHC, las mo léculas CD45RO+ y CLA ( cutaneous lymphocyte antigen ) y receptores de asentamiento en piel (CCR4, CCR8, CCR10) ( ta- bla 25-2 ). Son células de vida media larga, aunque con característi cas diferentes de las células memoria circulantes. En su mayoría de rivan de células T efectoras antígeno-específicas, que infiltran la piel como consecuencia de una infección y tras la resolución del proceso infeccioso se diferencian en linfocitos T RM que se asientan en dife rentes áreas de la piel, pero en mayor cantidad en las de infección previa. Incluso, tras la infección de la piel, células T RM antígeno-es pecíficas pueden detectarse en tejidos de barrera distales, como in testino o pulmón. Las células T RM pueden desarrollar fuertes respuestas protecto ras tras el reencuentro con su antígeno específico en la piel, sin ne

Tabla 25-1. Marcadores fenotípicos de los principales subtipos de células dendríticas y macrófagos en la piel humana sana

LC

CD1a, CD207 (langerina), E-cadherina*

DCc1

CD141 (BDCA-3), CD11b

DCc2

CD1c (BDCA-1), CD11b+

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Macrófagos derivados de monocitos

Melanófago CD14, FXIIIa *Las LC se unen a los queratinocitos de la epidermis a través de uniones homofílicas de E-cadherina que transmite señales que evitan su maduración como APC. BDCA, blood dendritic cell antigen ; DCc, células dendríticas convencionales; LC, células de Langerhans.