Inmunología Molecular, celular y traslacional_3ed

Inmunología molecular, celular y traslacional 413

caz y permiten el mantenimiento de un gradiente iónico para la secreción direccional de muchas sustancias. El epitelio mucoso respiratorio lo constituyen células basales, células club (antes denominadas células Clara), células ciliadas, cé lulas caliciformes (o goblet ), células neuroendocrinas, células pena cho ( tuft ), ionocitos pulmonares, células Hillock y células M. Cada célula desarrolla funciones específicas y existen cada vez más evi dencias de que además del rol de barrera física, participan en la respuesta inmunológica contra las agresiones en la mucosa respira toria (viral, bacteriana o exposición a alérgenos). En un contexto de no agresión, las células basales son las principales células madre de la vía aérea, al facilitar la regeneración epitelial. Las células club secretan una proteína antiinflamatoria llamada uteroglobina , y las células ciliadas aseguran una eliminación mucociliar eficaz junto con las células calicifomes, las principales células productoras de moco de la vía aérea. Las células neuroendocrinas pulmonares se cretan una variedad de neuropéptidos, mientras que se cree que las células tuft secretan IL-25, acetilcolina y eicosanoides, aunque no está claro el papel exacto de estas moléculas en el contexto respira torio. Los ionocitos pulmonares se descubrieron en 2018 y contie nen la mitad de la concentración total del pulmón de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quís tica (CFTR, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ) implicada en la patología de la fibrosis quística. En fecha reciente, se ha demostrado que facilitan la absorción de agua y sal de la su perficie de la vía aérea. Las células Hillock y células M constituyen menos de 1% de las células epiteliales y son las menos estudiadas de la mucosa respiratoria. En el marco de una infección viral, las células epiteliales son capaces de producir IFN tipo I y III debido al reconocimiento de los ácidos nucleicos virales por los sensores innatos (tipo MDA-5, RIG-I y TLR-3) y activación de las vías de señalización, lo cual con duce a la activación de varios factores de transcripción. Esto gene ra una cascada de activación de genes que están implicados en la resistencia contra los patógenos ( fig. 25-6 ). Las células epiteliales producen también toda una serie de moléculas con actividad anti microbiana. La lactoferrina está presente a altas concentraciones en el moco bronquial y puede evitar la entrada tanto de virus de ADN como de ARN bloqueando moléculas de la superficie de la célula diana o simplemente formando una capa alrededor de los virus. Otra de las moléculas producidas por el epitelio son los AMP, los cuales tienen capacidad bactericida y antiviral. Se han identifi cado las b -defensinas 1 a la 4 en el epitelio pulmonar. Además, la actividad de varias familias de óxido nítrico sintetasas, enzimas productoras de óxido nítrico (conocido por sus actividades antimi crobianas), ha sido detectada en las células epiteliales.

importante de IL-17 y muy probable IL-26. Estos hechos ponen en relieve la función de las células MAIT como sensores tempranos en la defensa en la barrera respiratoria. Otra población no clásica de células T presentes en el bronquio son las células NKT ( natural killer T cells ), las cuales fueron lla madas de esta manera porque comparten marcadores de células T y células NK. Están divididas en dos poblaciones: NKT de tipo I y de tipo II. Las NKT I tienen un TCR semiinvariante para cadena a (V α 24-J α 18 en el humano) y reconocen antígenos presentados por la molécula HLA I no clásica CD1. Las de tipo II tienen un reper torio de TCR similar a las células T clásicas y se identifican por ser negativas para la cadena V α 24-J α 18. En los bronquios, las NKT producen principalmente IL-17 y toman el nombre de NKT17. Aun que se encuentran en el pulmón, se conoce poco sobre la biología de su migración y su llegada al tejido. Por último, y no menos importante, están los linfocitos B . Las células B residentes tienen un papel esencial en la diferenciación hacia plasmocitos y en la producción de anticuerpos IgG y sIgA neutralizantes. Al igual que los linfocitos T, los linfocitos B memo ria adquieren marcadores que les impiden recircular como son CD38, CD73, CD27 y varios receptores de quimiocinas. Estas célu las B residentes memorias se localizan principalmente en el iBALT y tras el reencuentro con el antígeno proliferan con rapidez, pasan a etapa de plasmocito y producen sIgA. La IgA posee secuencias peptídicas que le permiten atravesar la barrera epitelial, se encuen tran en el citoplasma de las células epiteliales y en los alveolos, ejer ciendo función neutralizante en ambos niveles. El epitelio respiratorio El conjunto de células que tapizan la vía aérea en el humano des empeña dos papeles importantes: la preservación de la homeostasis inmunológica en los pulmones y la protección contra los patógenos y contaminantes que puedan pasar por la vía aérea. Las células epi teliales no solo constituyen una barrera física, sino que participan de manera activa en la respuesta inmunológica local. Las células epiteliales que recubren los alveolos son fenotípica y funcionalmen te distintas. Existen dos poblaciones, las células epiteliales alveo lares de tipo 1 (AT1) especializadas en el intercambio gaseoso y las células epiteliales alveolares de tipo 2 (AT2) que secretan el factor surfactante alveolar para impedir el colapso de los alveolos duran te la respiración. El resto de las células epiteliales cubren toda la superficie de la mucosa en contacto con el aire y constituyen un componente central de la barrera física. Las células epiteliales están unidas entre ellas por medio de uniones célula-célula: uniones es trechas, uniones adherentes, uniones comunicantes y desmosomas. Estas estructuras forman una barrera mecánica impermeable y efi

Interferón Tipo I y III

Lactoferrina

β-defensinas

Mucina

NO

Quimiocinas

Citocinas

(

, MIP-1, MCP-1, RANTES, ...)

IL-8

IL-1β IL-6 TNF-α

T CD4

T CD8

ILC-1 NK IL-18 IL-10 TNF-α IFN-γ

DC

Tγδ

Macrófago

ILC-2

ILC-3

B

Treg

Monocito

IL-10 TGF-β

TNF-α IFN-γ

IL-12 IL-23

IL-8 IL-10 TGF-β IL-1β

TNF-α NOS ROS IFN-γ

IL-1 IL-10

IL-4 IL-5 IL-13 IL-9

IL-17 IL-22 GM-CSF

IL-17 IL-22 IFN-γ G-CSF

TH1 TH2 TH17 TH22

IgA IgG IgM IL-4

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Perforina Granzina

IFN-T1 TNF-α

IL-10 IL-35

MIP

Figura 25-6. Participación de las células epiteliales en la respuesta inmunológica contra las agresiones en la mucosa respiratoria. Las células epiteliales producen citocinas y quimiocinas que reclutan y activan células inflamatorias, que a su vez producen más mediadores inflamatorios. CSF, factor estimulante de colonias; MCP, proteína quimioatractante de monocitos; MIP, proteína inflamatoria de macrófagos; NOS, óxido nítrico sintasa; RANTES, citocina secretada y expresada por células T normales y regulada por activación (o CCL5); ROS, especies reactivas de oxígeno; TGF, factor de crecimiento transformante; TNF, factor de necrosis tumoral.