Inmunología. Interaccionaes Neuroendocrinoinmunológicas_

Capítulo 16. Interacciones neuroendocrinoinmunológicas 238

Recuadro 16-1. Interacciones neuroendocrinoinmunológicas y estrés

Existe una comunicación constante entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico llamada interacciones neuroendocrinoinmunológicas (NEI), en la que intervienen los mediadores solubles y los receptores constitutivos de las células de dichos sistemas. Ello significa que las variaciones en algu no de estos sistemas repercute en los dos restantes. Las interacciones NEI modulan varios procesos fisiológicos; el más importante es la respuesta ante el estrés. El estrés es un proceso de adaptación y se refiere a la respuesta que se establece en nuestro organismo ante la presencia de estímulos tensionantes del entorno; tales estímulos pueden ser físicos (bacterias, hongos, parásitos, virus y lesiones) y psicológicos (problemas laborales y económicos, pérdida de seres queridos, violencia intrafamiliar, etcétera). Sin importar el origen del estrés, el organismo solo tiene una respuesta fisiológica ante éste, la cual implica la participación de los tres sistemas referidos. No todos los estímulos con los que interactúa una persona inducen una respuesta de estrés; de hecho, todo aquello para lo que el individuo tiene capacitación, entrenamiento y experiencias previas exitosas se considera la carga alostática y no in duce respuesta de estrés. La presencia de un estímulo tensionante, agudo o crónico, ocasiona que el organismo libere citocinas proinflamatorias, como la IL-1 b , TNF- a e IL-6, mismas que alcanzan una concentración 10 nM y estimulan en 4 milisegundos el sistema nervioso central. Así se inducen cuatro respuestas simultá neas: una respuesta neuroinmunológica, en la que se liberan más citocinas directamente en el sistema nervioso central por la microglía y los astrocitos; una respuesta neuroquímica, mediada por neurotransmisores; una respuesta conductual, y una respuesta neuroendocrina que conlleva a la activación del eje HHA y que culmina con la secreción de glucocorticoides, por ejemplo, el cortisol. Si bien el objetivo de las interacciones NEI es mantener la funcionalidad del organismo ante la presencia de estímulos estresantes, esta respuesta tiene una capacidad finita y, si es llevada al límite, termina por desregularse, lo que favorece el establecimiento de cuadros clínicos, entre éstos la depre sión mayor en pacientes susceptibles, o bien de fenómenos alérgicos, autoinmunológicos y tumorales, entre otros. Depresión mayor La Organización Mundial de la Salud considera que la depresión mayor (DM) es un problema de salud pública en el mundo. En la actualidad este pa decimiento afecta a más de 250 millones de personas, y 300 millones más están en posibilidad de desarrollarla; en México se sabe que afecta a 12% de la población. Si bien se reconoce que este padecimiento se manifiesta por la incapacidad de experimentar placer, existen otros signos clínicos, todos éstos descritos en el Manual diagnóstico y estadístico para los trastornos mentales (DSM-V); el diagnóstico confirmatorio debe realizarlo un médico especialista. La DM es un padecimiento multifactorial, lo que significa que está asociada con múltiples factores que pueden ser biológicos, psicológicos y socia les. Los factores biológicos más reconocidos son la presencia de alteraciones en el sistema serotoninérgico, lo que induce bajos niveles de serotonina (5-HT) en circulación y a nivel central. Esto se acompaña de un menor número del transportador de serotonina (SERT) y receptores de 5-HT funcio nalmente deficientes tanto en neuronas como en linfocitos. A nivel endocrino se ha descrito hiperactividad del eje HHA, lo que ocasiona elevación en los niveles de cortisol circulante, así como presencia de alteraciones en la respuesta del sistema inmunológico, lo que hace a estos individuos muy susceptibles a desarrollar diversas enfermedades. Bajo este panorama, el paciente con DM presenta alteraciones funcionales de los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico. Hoy en día el tratamiento farmacológico más utilizado implica el uso de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS); la función farmacológica de estos fármacos implica el bloqueo del SERT con la intención de bloquear la captación de serotonina y, con ello, aumentar los niveles de serotonina circulatoria y a nivel central; con el transcurso del tiempo este hecho contribuye a la remisión del cuadro clínico. De acuerdo con la OMS, el tratamiento farmacológico para la DM debe administrarse al menos por un año; sin embargo, la tasa de recaída al término del mismo es muy elevada. Cambios moleculares inducidos por el tratamiento farmacológico con ISRS El estudio de las interacciones NEI ha contribuido a entender con mayor eficiencia los fenómenos biológicos que subyacen al cuadro clínico de la DM, pues se han descrito algunas de las modificaciones moleculares que se presentan a lo largo del tratamiento farmacológico. El grupo del doctor Lenin Pavón (autor de este capítulo) ha descrito que, antes del inicio del tratamiento farmacológico, el paciente deprimido pre senta una disminución en los niveles circulatorios de 5-HT, altos niveles de cortisol y un perfil de citocinas sobre todo antiinflamatorio, como resultado de la elevación crónica de los niveles de cortisol. Estas alteraciones en su conjunto evidencian una desregulación crónica de las interacciones NEI. Una vez que se inicia el tratamiento farmacológico con ISRS, el bloqueo del SERT induce un aumento en los niveles centrales y circulatorios de la 5-HT; este neurotransmisor es un importante inmunoestimulante y modifica en forma progresiva el perfil de las citocinas y el efecto inmunoestimulan te. La 5-HT está mediada por los receptores 5-HT1A y 5-HT2 que se expresan de modo constitutivo en los linfocitos de la sangre periférica, los cuales (por estimulación mediada por la 5-HT) secretan citocinas proinflamatorias, como IL-2 e IFN- g , lo que modifica el perfil del microambiente inflamato rio y lo hacen más parecido al que presenta un individuo sano. Sin embargo, y a pesar del consumo de ISRS, los niveles de cortisol no se modifican; los cambios positivos en los pacientes solo se presentan en las primeras 20 semanas del tratamiento farmacológico. Los estudios del doctor Pavón muestran que alrededor de la semana 20 del tratamiento con ISRS, el número de copias del mensaje genético que codifica para el receptor de 5-HT disminuye, lo que podría estar asociado con la disminución de la eficiencia del tratamiento. Se observó que después de la semana 20 y hasta la semana 52 los pacientes presentaron una regresión a su condición inicial en los parámetros inmunológicos, y los niveles de cortisol solo disminuyeron en 30% comparados con los niveles iniciales. Estos hallazgos, en su conjunto, apoyan la propuesta de varios grupos de inves tigación alrededor del mundo, acerca de que el tratamiento debe continuarse más allá de las 52 semanas propuestas por la OMS ( Figura 16-1-1 ). El uso de inmunomoduladores en la DM Al identificar que el paciente con diagnóstico de DM presenta una desregulación de las interacciones NEI y que el tratamiento con ISRS es incapaz de restaurar estos parámetros moleculares de forma eficiente, el grupo del doctor Pavón implementó un tratamiento combinado de ISRS más inmunomo dulador y encontró que, en comparación con los pacientes tratados solo con ISRS, los pacientes con el tratamiento combinado logran una disminución de 52% en los niveles de cortisol desde la semana 20 y que el perfil de citocinas en circulación alcanza parámetros similares a los identificados en los volunta rios sanos en la semana 36. Así, llegan a la semana 52 del tratamiento en condiciones moleculares más cercanas a las fisiológicas que las presentadas al inicio del mismo; esto repercute en una mejoría clínica. Si bien los resultados hasta el momento son alentadores, la complejidad que subyace el estudio de las interacciones NEI y su aplicación clínica pre senta un campo basto para el desarrollo profesional de jóvenes investigadores especializados en diversas áreas del conocimiento, entre los que desta can la inmunología, la endocrinología y las neurociencias. El único requisito indispensable es tener una visión integrativa. SAMPLE

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