Inmunología. Interaccionaes Neuroendocrinoinmunológicas_

Inmunología molecular, celular y traslacional 237

enfermos con psoriasis, los pacientes que recibieron etanercept, el antagonista del TNF- a , mostraron una mejoría significativa en los síntomas depresivos en forma independiente de los cambios en los síntomas asociados con la actividad de la enfermedad (p. ej., lesiones de piel y dolor en las articulaciones). Además, los pacientes con depresión mayor sin padecimientos clínicos asociados que recibieron en estudios doble ciego celecoxib, el inhibidor de COX-2, mostraron una mejoría significativa de la eficacia antidepresiva de la reboxetina, un inhibidor de la recaptura de la noradrenalina. Aunque estos datos clínicos son limitados, su gieren que las terapias que actúan sobre las citocinas o sus vías de señalización pueden tener efectos antidepresivos. Lamentablemen te, hasta el momento no hay datos sobre la eficacia potencial de los antagonistas de otras vías de las citocinas relevantes de señaliza ción, como la p38 MAPK y el NF- k B, que parecen ser, en especial, afines a los mecanismos por los cuales las citocinas influyen en el metabolismo de los neurotransmisores, la función neuroendocrina y la plasticidad sináptica. Por último, quimiocinas como la MCP-1 que pueden atraer los monocitos hacia los tejidos, incluido el cere bro, son otro blanco para el desarrollo de aplicaciones de los tras tornos conductuales asociados con un aumento de la respuesta inflamatoria. Los estudios realizados en roedores y en humanos sugieren que otra posible opción terapéutica es antagonizar la IDO y la vía de la quinurenina. Estudios realizados en ratas que recibieron el 1-me til-triptófano, un antagonista de la IDO, pudieron antagonizar los efectos de sickness behavior inducida por la administración de LPS o el bacilo de Calmette-Guerin (BCG). Dado el efecto que tiene la IDO sobre la depleción de los niveles de Trp y la regulación de los linfocitos T, se ha generado interés para mejorar los inhibidores de la IDO y la actividad de las células T en los estados inflamatorios y el cáncer. Algunos estudios inmunológicos que han repercutido en el es tudio de las alteraciones conductuales secundarias debido a altera ciones de los niveles de citocinas son las estrategias farmacológicas que tienen como blanco la IL-17 o las células Th17, y se enfocan a la inhibición de citocinas o factores de transcripción que promueven la diferenciación a Th17, incluidos la IL-23 y el receptor de ácido retinoico (RAR) relacionados con el receptor C de orfanina (RORc). Por último, existe gran interés en las drogas que antagonizan el glutamato para el tratamiento de la depresión mayor, ya que se ha reportado que la administración del antagonista del receptor de glutamato (NMDA), la ketamina, ha provocado mejoras rápidas y espectaculares en el estado de ánimo de pacientes con depresión resistente al tratamiento. Los resultados obtenidos en estudios con modelos animales sugieren que estos efectos pueden provenir del desarrollo de nuevas sinapsis en el cerebro debido a la activación de la enzima mTOR. Curiosamente, se ha demostrado que esta enzima inhibe el NF- k B. Así, los antagonistas del glutamato no solo pueden reducir la excitotoxicidad mediada por el glutamato, a consecuencia de los efectos inducidos sobre la recaptura de glutamato por las cé lulas gliales, sino que también pueden ser útiles para inhibir la res puesta inflamatoria mediante sus efectos sobre el NF- k B. Por ello, con base en lo antes presentado, es posible concluir que el estudio de las interacciones entre el SNC y la respuesta inmuno lógica ha permitido establecer nuevas perspectivas en relación con el tratamiento y la prevención de trastornos conductuales. Debido a que el fenómeno inflamatorio es un mecanismo común de múlti ples enfermedades (cardiovasculares, diabetes y cáncer), el papel de la inflamación en las enfermedades neuropsiquiátricas coloca a las neurociencias y a la psiquiatría al unísono de otras disciplinas médicas en la identificación y selección de moléculas de la respuesta inmunológica y sus vías de señalización intracelular para el trata miento de la enfermedad. La aplicación del conocimiento derivado del estudio de las interacciones NEI en el desarrollo de nuevos abor dajes terapéuticos basados en la inmunidad para tratar muchas enfermedades neuropsiquiátricas será una realidad en un futuro cercano.

Activación de la indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) Las citocinas proinflamatorias disminuyen la concentración de 5-HT y provocan el aumento del ácido quinurénico (KYNA) y el ácido quinolínico (QUIN) en el SNC. Este efecto se logra por la ac tivación directa de la IDO, que metaboliza el Trp y produce QUIN y KYNA. Estas dos moléculas intervienen en la neurotransmisión glutamatérgica; el KYNA es antagonista de receptores de glutama to y evita la liberación de dopamina (DA) y el QUIN que es agonista de los receptores N -metil-D-aspartato (NMDA) de glutamato que contribuye a la excesiva señalización glutamatérgica. Disminución de la concentración de tetrahidrobiopterina (BH4). Esta molécula es un cofactor para las enzimas triptófano hidroxilasa y la tirosina hidroxilasa, las cuales están involucradas en la produc ción de 5-HT y DA. La disminución de esta molécula por las citoci nas proinflamatorias se produce por dos procesos: el primero de ellos se caracteriza por el exceso de demanda de BH4, ya que tam bién es cofactor de la enzima sintasa de óxido nítrico (NOS) que produce NO. El otro proceso es por la degradación de BH4 por el exceso de radicales libres de oxígeno y nitrógeno que generan las citocinas proinflamatorias, pues esta molécula es muy sensible al estrés oxidativo. Activación de p38, proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) Las citocinas proinflamatorias activan la vía de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK) como la p38 MAPK. Esta activa ción en el cerebro genera el aumento de la expresión y la función de transportadores de 5-TH, NA y DA y por ello la recaptura neuronal de estos neurotransmisores. La p38 MAPK también estimula la se creción de glutamato por los atrocitos y disminuye la expresión de receptores de glutamato en estas células, lo que provoca neurotoxi cidad por la alta concentración en el espacio sináptico. De forma se cundaria, la elevada concentración de glutamato disminuye la producción del BDNF, el cual es relevante para la neurogénesis. Disminución del tono GABAérgico El ácido g –aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor im portante en la modulación de la respuesta inflamatoria ya que dis minuye la producción de citocinas proinflamatorias por medio de la inhibición de NF- k B y a p38 MAPK. Las citocinas en el cerebro pueden disminuir la concentración de GABA, lo que genera el au mento de citocinas proinflamatorias cerebrales. Degradación de acetilcolina La acetilcolina (ACh) inhibe la respuesta inflamatoria: las citocinas proinflamatorias en el cerebro como la IL-1 b aumentan la produc ción y actividad de la enzima acetilcolinesterasa, lo que provoca de forma directa la inhibición de la liberación de ACh por las neuronas hipocampales; la disminución de la producción de ACh no permite su liberación en respuesta a la activación del reflejo antilinflama torio vagal, por lo que la ACh no puede ejercer su función periférica de inhibir la producción de citocinas. IMPLICACIONES CLÍNICAS De acuerdo con la amplia base de conocimientos relacionados con la capacidad de las citocinas inflamatorias para influir en la con ducta, lo mismo que con los datos que detallan los posibles meca nismos implicados, existe una amplia gama de posibles objetivos farmacológicos y conductuales que pueden ser relevantes para el desarrollo de nuevos tratamientos o estrategias de prevención de trastornos neuropsiquiátricos como la depresión. Es probable que los blancos más obvios para la intervención farmacológica sean las citocinas y sus vías de señalización. Las te rapias biológicas que inhiben el TNF- a y la IL-1 b , aprobadas para su uso en Estados Unidos y Europa, ya han sido ampliamente estu diadas en trastornos autoinmunes e inflamatorios, y los fármacos que se dirigen a un número limitado de vías de señalización infla matoria están disponibles o en desarrollo. Los datos sobre el uso de terapias bloqueadoras de citocinas ya demostraron su importancia para restaurar el estado del ánimo de pacientes con depresión ma yor. Según se ha observado en estudios realizados en doble ciego en

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