Inmunología. Interaccionaes Neuroendocrinoinmunológicas_

Capítulo 16. Interacciones neuroendocrinoinmunológicas 236

les (un síndrome neurovegetativo frente a un estado de ánimo y un síndrome cognoscitivo). Ambos tienen fenomenología distinta que puede ser tratada con antidepresivos. El síndrome neurovegetativo se caracteriza por síntomas como fatiga, alteraciones en la psicomotricidad, anorexia y modificación de patrones del sueño. Se desarrolla con rapidez en casi todos los individuos expuestos a las citocinas y persiste mientras dura la ex posición a éstas. En contraste, el estado de ánimo y el síndrome cognoscitivo, que se caracteriza por síntomas de depresión, ansie dad, trastornos de memoria y atención, por lo general aparece en etapas posteriores del tratamiento de citocinas (alrededor de los primeros 3 meses posteriores a la terapia), en especial en los enfer mos con factores de vulnerabilidad intrínseca, por ejemplo hiper actividad del eje HHA y existencia de rasgos depresivos subclínicos preexistentes. Es importante señalar que el tratamiento con antidepresivos únicamente logra remitir las alteraciones del estado de ánimo inducido por los síntomas cognitivos, en tanto que los síntomas neu rovegetativos, como la fatiga, no son mejorados. Los avances recien tes que permiten comprender los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al estado de ánimo, lo mismo que los efectos cognitivos en comparación con los síntomas neurovegetativos resultantes de la terapia con citocinas. Esto indica que los síntomas son resultado del deterioro del proceso metabólico de Trp a la 5-HT por la adminis tración del IFN- a inducida por el estado de ánimo y los síntomas cognitivos. Por el contrario, los síntomas neurovegetativos, incluidas la fatiga y la anergia, se correlacionaron con cambios en la actividad de los ganglios basales, quizá relacionados con alteraciones en el metabolismo de la dopamina ( tabla 16-3 ). Mecanismos y efectos de las citocinas en el SNC El cerebro vigila la respuesta inmunológica periférica a través de las vías humoral y neural que actúan simultáneamente y mantienen al SNC informado del estado general del organismo. A pesar de que estas vías tienen mecanismos característicos, las dos envían una señal de activación al cerebro cuando hay una elevación en los ni veles circulatorios de citocinas proinflamatorias como IL-1 b , IL-6 y TNF- a de forma local o sistémica. Este hecho provoca la estimu lación del SNC y la generación de alteraciones conductuales media das por citocinas periféricas ( figura 16-7 ). La participación de la vía neural es de vital importancia en la respuesta del SNC; en esta vía la detección de citocinas proinfla matorias elevadas se genera por las fibras aferentes del nervio vago que activan el troco encefálico, el hipotálamo y estructuras límbi cas, por lo que se relaciona con la producción de fiebre y la activa ción del eje HHA. La importancia de esta vía en la activación del SNC y la generación de efectos conductuales es menor al comparar la con el sickness behavior que es inducido por la vía humoral, aun que algunos síntomas como la fiebre sí se relacionan con ésta. La vía humoral presenta mayor influencia en la generación de sickness behavior ; su efecto se basa principalmente en la identifi cación de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y de citocinas proinflamatorias sobre células del SNC. Como se mencio nó antes, las citocinas tienen varios mecanismos directos para pro vocar una respuesta en el SNC, sin embargo, existen dos mecanismos principales que están relacionados con la generación de efectos conductuales. · La activación de células con actividad tipo macrófago en el SNC que se encuentran en áreas circunventriculares que ca recen de BHH y el plexo coroideo del SNC; el LPS y las altas concentraciones de IL-1 b periférica pueden activar a estas cé lulas ya que presentan en su membrana receptores para cito cinas y PAMP. La activación de estas células induce la síntesis de IL-1 b y su liberación dentro del SNC, la cual se une a sus receptores en el AP, el PVN y el tronco encefálico. La diminu ción de la conducta social y la anorexia que se desarrolla en respuesta a LPS e IL- b periféricas están mediadas por la IL 1 b secretada en el cerebro. · La activación de las células endoteliales de los vasos sanguí neos. Este mecanismo resulta en la producción local de cito

Periferia

Citocinas

SNC

Microglía

Célula endotelial

PGE2 NO

Activación de interacciones NEI

Conducta de enfermedad

Figura 16-7. Mecanismos de acción de las citocinas en el sistema nervioso central. La elevación de citocinas proinflamatorias en circulación

cinas e intermediarios moleculares como PG de la serie E2 (PGE2) y NO; estos mediadores son producidos por las células endoteliales de los vasos sanguíneos y macrófagos perivascu lares por la exposición de IL-1 b . La PGE2 es un mediador que genera fiebre y activa el eje HHA; esta difunde al parénquima cerebral y actúa en el tronco encefálico, en las estructuras hi potalámicas involucradas en la activación del eje HHA y la regulación de la temperatura corporal. La activación del eje HHA y la generación de fiebre se ven atenuadas cuando se utilizan inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), acontecimiento que ejemplifica la importancia de la PG en el sickness behavior y en las interacciones NEI. Hasta este momento la evidencia clínica y experimental sugie re que la IL-1 b es el mediador predominante de la generación de sickness behavior en el cerebro. La administración en modelos ani males de esta citocina en la periferia o en el ventrículo lateral del cerebro induce todos los componentes centrales de la reacción de fase aguda incluyendo fiebre, la activación del eje HHA y conduc tas tipo depresivas en contraste con la IL-6, la cual induce activi dad pirogénica y corticotrópica pero no provoca cambios en la conducta. La forma en que las vías neural y humoral convergen en promover la expresión de IL-1 b en el cerebro se desconoce; proba blemente la comunicación del SI con el cerebro recluta varias áreas cerebrales cuya estimulación provoca los efectos tipo depresivos de la IL-1 b . Las citocinas proinflamatorias pueden influir en el comporta miento por medio de una serie de mecanismos que comprenden efectos sobre la función de neurotransmisores, la actividad neu roendocrina y la plasticidad neural. Algunos de estos mecanismos son los siguientes: periférica induce su secreción dentro del sistema nervioso central y otros mediadores proinflamatorios como PGE2 y NO. Este fenómeno provoca la estimulación de estructuras cerebrales que generan efectos neuroendocrinos y alteraciones conductuales como sickness behavior . NEI, neuroendocrinoinmunológicas; NO, óxido nítrico; PGE2, prostaglandina E2; SI, sistema inmunológico; SNC, sistema nervioso central. SAMPLE