Inmunología. Interaccionaes Neuroendocrinoinmunológicas_

Inmunología molecular, celular y traslacional 235

son consecuencia de la debilidad física o mental, sino de un estado de motivación para hacer frente al estresor. El mecanismo responsable de la conducta de enfermedad está relacionada con las concentraciones locales o sistémicas elevadas de citocinas como IL-1 b , IL-6 y TNF- a . La administración indivi dual o conjunta de estas citocinas proinflamatorias, por mitógenos como el LPS y la presencia de agentes infecciosos (p. ej., Mycobac terium tuberculosis , Salmonella typhi ) generan los mismos sinto mas conductuales. Estas citocinas son mediadores solubles reconocidos e interpretados por el SNC quien reajusta las priorida des del organismo, lo que le da la energía y la atención para lidiar con la infección de la mejor forma. Estas alteraciones se presentan muy rápido después de la administración de citocinas en modelos animales, alcanzando su máxima expresión entre las 2 a 6 horas posteriores y transcurrido este tiempo los síntomas desaparecen gradualmente. Una caracteristica importante de sickness behavior es que es un proceso reversible mediante mecanismos de antiinfla mación que disminuyen progresivamente la concentración de las citocinas proinflamatorias y con ello la presencia de dichos cambios conductuales. Algunos mediadores solubles con función antiinfla matoria implicados en este proceso son el receptor antagonista de la IL-1 b (IL-1RA), el receptor soluble de IL-1 b tipo II (IL-1RII), la IL-10, el factor de crecimiento transformante- b (TGF- b ), los GC, algunos neuropéptidos y factores de crecimiento. Cuando se presenta una conducta de enfermedad sin un es tímulo inmunológico o hay desproporción en su duración e inten sidad se considera que el sickness behavior es patológico y puede deberse a tres causas: 1) la producción de citocinas proinflamato rias se lleva a cabo con una duración mayor a la normal; 2) las mo léculas antiinflamatorias son defectuosas o insuficientes para disminuir la inflamación y 3) los circuitos neuronales blanco de mediadores proinflamatorios están sensibilizados. El sickness behavior presenta síntomas conductuales similares a los que se observan en pacientes con depresión mayor en los cuales hay altos niveles circulantes de citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-6) sugieriendo que la activación crónica del SI podría participar en el desarrollo de desórdenes depresivos. En ese sentido, pacientes que reciben inyecciones constantes de citocinas como IFN- a como tratamiento para enfermedades virales o cáncer desarrollan alte raciones psicopatológicas como síntomas depresivos y ansiedad de pendiendo de la dosis. Esto sugiere que los desórdenes depresivos se desarrollan por el sickness behavior inducido por citocinas pro inflamatorias en pacientes que presentan susceptibilidad clínica o que están sensibilizados, lo que significa que los individuos que tienen predisposición innata para una patología la desarrollarán cuando los factores causales están presentes. Otro hallazgo impor tante que relaciona al SI y la depresión mayor es la disminución sérica de triptófano (Trp) en pacientes con tratamiento de citocinas proinflamatorias; este aminoácido es importante para la produc ción de 5-HT, neurotransmisor cuya concentración está disminuida en los pacientes con depresión mayor. La interferencia de la síntesis de 5-HT se relaciona con la presencia de algunos signos clínicos como impulsividad y comportamiento depresivo desarrollado en pacientes susceptibles. Las citocinas proinflamatorias activan la enzima indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) que metaboliza rápida mente el Trp, generando una disminución en las concentraciones de Trp y de 5-HT. Síntomas neuropsiquiátricos clínicos inducidos por citocinas Las similitudes entre los síntomas de los efectos conductuales del sickness behavior y la depresión mayor han permitido establecer una hipótesis sobre la participación de las citocinas y los factores inflamatorios en la fisiopatología de trastornos neuropsiquiátricos. Uno de los hechos clínicos que apoyan esta hipótesis es la alta pre valencia de la comorbilidad psiquiátrica, incluida la depresión ma yor, en pacientes que sufren de enfermedades crónicas con componente inflamatorio, entre éstas: artritis reumatoide, cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes y cardiovas culares. Además, en varios trabajos experimentales se reportan ele vadas concentraciones de marcadores inflamatorios, por ejemplo citocinas proinflamatorias, proteínas de fase aguda, quimiocinas

y moléculas de adhesión en la sangre y el LCR de los pacientes clí nicamente sanos con depresión mayor. En este mismo sentido, se ha detectado la existencia de una asociación significativa entre los marcadores de la inflamación y síntomas neuropsiquiátricos como la disfunción cognitiva y la fati ga ( tabla 16-3 ). En pacientes con depresión mayor, las proteínas inflamatorias, el TNF- a , IL-6 y la proteína C reactiva (PCR), han demostrado ser las moléculas que se elevan de forma constante en todos los estudios clínicos. Además, el aumento de marcadores in flamatorios en el mencionado tipo de pacientes se ha asociado con la falta de respuesta al tratamiento farmacológico y con factores como el estrés durante los primeros años de vida. No obstante, se debe considerar la presencia de alteraciones de los mediadores so lubles de tipo hormonal y de neurotransmisores para llegar a una conclusión más adecuada de estas variables. Uno de los hallazgos que apoyan experimentalmente la partici pación de procesos inflamatorios en la fisiopatología de la depre sión son las observaciones acerca de pacientes tratados con citocinas recombinantes. Debido a sus efectos antitumorales e inmunomo duladores, las citocinas (como el IFN- a ) se utilizan para el trata miento del cáncer e infecciones virales, entre éstas la hepatitis C crónica. A pesar de su eficacia clínica, el IFN- a con frecuencia es asociado con morbilidad psiquiátrica significativa, sobre todo en el desarrollo de la depresión mayor en 45% de los pacientes. En este sentido, una de las moléculas inflamatorias con las que se ha estudiado el papel de las citocinas en la fisiopatología de la depresión es el IFN- a , una citocina que se secreta en respuesta a infecciones virales, cuya principal función es bloquear la prolifera ción viral. Además, el IFN- a es un potente estimulador de citocinas proinflamatorias no solo a nivel periférico, sino también en el SNC. Estudios recientes indican que el tratamiento con IFN- a en enfer mos con hepatitis C se asocia con la activación de vías inflamatorias del SNC, según se refleja en el aumento de sus niveles en el LCR y en las concentraciones de IFN- a , IL-6 y MCP-1. El análisis de correlación entre la expresión de síntomas indu cidos por la administración de IFN- a en pacientes ha demostrado que ésta es responsable del desarrollo de dos síndromes conductua

Tabla 16-3. Efectos físicos y psiquiátricos inducidos por las citocinas

Citocina

Efecto

IFN- α

Fatiga, depresión, trastornos del pensamiento, psi cosis e ideación suicida, estrés, ansiedad, disminu ción de la sustancia P, mialgias, retraso psicomotor, anorexia, aislamiento social, irritabilidad, trastornos cognitivos (falta de concentración, deterioro de la memoria, enlentecimiento mental) Anorexia, fatiga, estrés, regula la expresión de la sustancia P, movimientos oculares rápidos durante el sueño y aumento de los aminoácidos excitato rios; la noradrenalina y la adrenalina estimulan su liberación Somnolencia, confusión, alucinaciones, hiperalge sia, fatiga, fiebre, sueño, mialgias, antinocicepción por sustancia P (aumento de GABA y disminución de NMDA); la noradrenalina y la adrenalina estimu lan su liberación Confusión, delirios, depresión, psicosis, mialgias, disfunción cognitiva Participa en funciones cerebrales superiores como la memoria y el aprendizaje Estrés, fatiga, hiperalgesia, depresión y activación del sistema nervioso simpático; la noradrenalina, la adrenalina y la sustancia P estimulan su liberación Media el dolor simpático; la sustancia P estimula su producción Fatiga, estado depresivo, enlentecimiento mental

IFN- β TNF- α SAMPLE IL-1 b

IL-2

IL-4

IL-6

IL-8

IL-10

Bloqueo del dolor