Inmunología. Interaccionaes Neuroendocrinoinmunológicas_

Capítulo 16. Interacciones neuroendocrinoinmunológicas 234

sucesión de eventos a lo largo del tiempo; el eje HHA y el SNS se activan por el estresor, por lo que la concentración de GC y cateco laminas están elevados en la periferia; estos mediadores generan su efecto como la elevación de citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-13, IL-5), con el fin de disminuir la concentración de las citoci nas proinflamatorias. Desafortunadamente, el estresor no desapa rece y continúan secretando más citocinas proinflamatorias manteniendo activos al eje HHA y al SNS; al sostener las INEI activadas, finalmente se genera un equilibrio entre citocinas pro y antiinflamatorias en la periferia y un efecto similar sucede entre el cortisol y la DHEA. El balance de mediadores en la periferia per mite que se mantenga la funcionalidad ante la presencia de un es tímulo tensionante durante largo tiempo. A diferencia del estrés agudo, en el crónico sí existen alteraciones orgánicas importantes; estas alteraciones son provocadas por la activación permanente del eje HHA y del SNS. La hipercortisolemia crónica puede ser neurotóxica para las es tructuras cerebrales vulnerables como el hipocampo. La neurotoxi cidad se manifiesta al nivel del hipocampo por una atrofia de las neuronas piramidales CA3 del cuerno de Amón por una disminu ción del volumen y del número de neuronas del gyrus dentado; esta atrofia secundara al estrés genera una disminución de la neurogé nesis, la disminución de la síntesis de factores neurotrópicos como el factor neurotrópico derivado del encéfalo (BDNF, brain-derived neurotrophic factor ), que inhibe la apoptosis celular; el aumento de la excitotoxicidad por la activación de las vías glutamatérgicas y una neurotoxicidad debido a la disminución de la neuroplasticidad (inicialmente reversible, después permanente). La susceptibilidad a infecciones y enfermedades autoinmunes aumenta por el cambio de diferenciación de un perfil tipo Th1 a Th2

que provocan las catecolaminas y el cortisol; este último también puede generar atrofia importante en el timo, lo cual es una de las vías para generar la supresión del SI. Efectos conductuales inducidos por citocinas: sickness behavior Ante eventos infecciosos el organismo desencadena una serie de respuestas inmunológicas, metabólicas, endocrinas y nerviosas. El “sentirse enfermo” es propio de un cuadro patológico en el que se presentan síntomas característicos como fiebre, letargo, anorexia, náusea, abatimiento, alteraciones cognitivas, disminución en el tiempo de reacción, disminución de la libido, anhedonia, desórde nes del sueño, hiperalgesia, irritabilidad, aislamiento social e inclu so un cuadro depresivo en aquellos casos severos y crónicos. Se conoce que muchos cambios físicos y conductuales generados por las enfermedades son causados por mediadores solubles liberados por células del SI en el sitio de infección. Estos mediadores perifé ricos pueden ejercer un efecto en el SNC y provocan los síntomas conductuales de “enfermedad” que son dependientes de los niveles circulantes ( figura 16-6 ). La conducta de enfermedad o sickness behavior es un término empleado para describir los cambios conductuales presentes en ani males y humanos que cursan una enfermedad y cuyo fin es reorga nizar la percepción del individuo y generar acciones para enfrentarse al agente estresor; de manera interesante estos cambios conduc tuales también aparecen en lesiones estériles, por ejemplo, en trau ma o eventos isquémicos. Esta conducta representa una estrategia organizada que es crítica para la supervivencia del organismo al enfrentarse a patógenos, equivalente a la respuesta de miedo a en frentarse a un depredador; los cambios conductuales drásticos no

Hipotensión

Cerebro Corazón Endotelio vascular

Efectos tóxicos

>10 nM

Hipotensión

Trombos

Macrófagos

Efectos neuroquímicos, neuroendocrinos, neuroinmunológicos y conductuales

In amación local Figura 16-6. Efectos sistémicos inducidos por citocinas. El efecto sistémico de las citocinas depende de la concentración. Por debajo de valores < 10 nM los efectos son locales y restringidos a la zona de lesión, infección o irritación. Cuando las citocinas alcanzan la concentración de 10 nM pueden estimular el sistema nervioso central mediante cuatro vías; esto genera efectos neuroquímicos, neuroendocrinos, neuroinmunológicos y conductuales, por medio del incremento de los niveles circulatorios de hormonas y neurotransmisores, lo que induce la activación de efectos neuroendocrinos. En condiciones en las que las citocinas alcanzan concentraciones > 10 nM se pueden inducir efectos tóxicos y la activación del reflejo antiinflamatorio vagal. SAMPLE Efectos sistémicos <10 nM 10 nM Célula endotelial Leuocitos Hígado Proteínas de fase aguda Migración y diapédesis Moléculas de adhesión IL-1 y quimiocinas Fibroblastos Endotelio Neuronas IL-1 TNF-α IL-6