Howley. Virología ADN_7ed

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Virología. Volumen 2. Virus de ADN

de E6AP. 131,257 La unión de E6 a E6AP provoca un cambio confor- macional que posiciona a E6 y p53 en las inmediaciones del centro catalítico de E6AP. 219 E6 codifica una serie de funciones independientes de p53 que son relevantes para la transformación e inmortalización celular. Hay mutaciones del E6 del HPV16 que separan la degradación de p53 de la inmortalización celular 138,156 y es posible que algunas de estas actividades independientes de p53 sigan siendo mediadas por E6AP. Una de estas funciones es su capacidad para activar la telomerasa en los queratinocitos 141 mediante la regulación transcripcional por aumento de la subunidad catalítica limitadora de la tasa de la telo- merasa humana (hTERT). 138,188,277 El mantenimiento de la longitud de los telómeros es un paso importante en la inmortalización y la transformación celular, el cual se produce a través de la activación transcripcional de la expresión de hTERT o a través de la activación de la vía de recombinación ALT. El mecanismo de activación del promotor de hTERT por E6 es complejo y controvertido. Algunos estudios han implicado la unión de c-Myc y la activación del promo- tor de hTert, otros muestran la degradación dependiente de E6AP del represor transcripcional NFX1-91 del promotor de hTERT. 94,95 Se ha demostrado que las interacciones de E6 con E6AP, así como con c-Myc, son importantes en la activación transcripcional del pro- motor de hTERT. 154,155,278,294 Cabe destacar que las oncoproteínas E6 de alto riesgo contie- nen un motivo X-(S/T)-X-(V/I/L)-COOH en el extremo C que media la unión con las proteínas celulares que contienen el dominio PDZ. Este motivo de unión a PDZ (PBM) es único en las proteínas E6 del HPV de alto riesgo y no está presente en las proteínas E6 de los tipos de HPV de bajo riesgo del género alfa. Aunque la E6 podría servir de puente molecular entre estas proteínas del dominio PDZ y la E6AP, facilitando su ubicuitinización y mediando su pro- teólisis, hay algunas pruebas de que la degradación de las proteínas que contienen dominio PDZ puede ser independiente de la E6AP. 166 Entre las proteínas de dominio PDZ implicadas como dianas de E6, están hDlg, el homólogo humano del supresor tumoral Discs large de

Drosophila melanogaster , y hScrib, el homólogo humano del supresor tumoral Scribble de la Drosophila. 90,183 Otras proteínas del dominio PDZ que han demostrado ser capaces de unirse a E6 son MAGI-1, MAGI-2, MAGI-3, MUPP1 y TIP-2/GIPC. 82,97,151,263 Se ha demos- trado que varias de las proteínas que contienen PDZ están implica- das en la regulación negativa de la proliferación celular. Por tanto, algunas de las actividades transformadoras independientes de p53 de las oncoproteínas E6 de alto riesgo pueden estar relacionadas con su capacidad para unirse y degradar algunas de estas proteínas que contienen motivos PDZ. 139,185 Otras actividades de las proteínas E6 del hrHPV incluyen la inducción de la inestabilidad genómica, 210,284 el mantenimiento de la replicación episómica estable durante el ciclo de vida vírico 194 y la inmortalización de las células epiteliales mamarias huma- nas. 11,232 También se ha demostrado que el E6 regula por aumento la expresión de la ADN citosina-desaminasa inmunitaria innata APOBEC3B. 279 La regulación por aumento de la APOBEC3B es probablemente una fuente importante de mutagénesis genómica observada en múltiples cánceres humanos, incluidos los asociados con el HPV. Recientemente, se ha demostrado que las vías de res- puesta al daño al ADN señalan directamente al PBM de E6, lo que da lugar a una fosforilación impulsada por Chk1 y Chk2 que puede provocar una mayor capacidad de E6 para inhibir la actividad trans- cripcional de p53, 258 proporcionando así un vínculo entre el PBM y la regulación de E6 en las funciones de p53. También se ha informado que la E6 del HPV16 se une al coac- tivador transcripcional p300/CBP, un objetivo también del Ad E1A y del antígeno T grande del SV40. 196,301 Esta interacción se limita a las proteínas E6 de los HPV de alto riesgo asociados con el cáncer del cuello uterino que tienen la capacidad de reprimir la transcrip- ción dependiente de p53. La represión de la actividad transcripcio- nal de p53 mediante el coactivador de p53 CBP/p300 proporciona un segundo mecanismo por el que se puede inhibir p53. Un estu- dio posterior ha demostrado que, in vitro , E6 puede inhibir la acetilación mediada por p300 en p53 y en las histonas del centro

TABLA 2-2 Dianas celulares de las oncoproteínas E6 del papilomavirus

Proteína asociada a E6 (E6AP) (HPV del género alfa)

Ubicuitinización de proteínas asociadas Ubicuitinización de E6

(224) (131)

MAML1 (HPV del género beta)

Inhibición de la transcripción y la señalización de Notch

(32,217,256)

p53 Ubicuitinización y proteólisis dependientes de E6AP SAMPLE (227,283) Desconocido (43) Alteración del citoesqueleto de actina (266,276) Dominios PDZ que contienen proteínas: HDlg, MUPP1, y hScrib (solo HPV de alto riesgo) Ubicuitinización y proteólisis dependientes de E6AP (90,151,183) NHERF1 Degradación con activación de la señalización Wnt/catenina β (70) IRF-3 Inhibición de la inducción del interferón β (213) Complejo adaptador de clatrina AP-1 Desconocido (265) Bak Inhibición de la apoptosis inducida por Bak (261) CBP/p300 Inhibición de la actividad transcripcional de p53 (196,301) Myc Activación de la telomerasa celular (155) NFX1-91 Activación de la telomerasa celular (94,95) E6BP (Erc55) Paxilina

USP15

Estabilización de E6 Señalización inmunitaria innata

(280) (47)

USP46

Estabilización de Cdt2

(135)

ADA3

Regulación transcripcional

(146)

FADD/Caspasa 8

Bloqueo de la apoptosis

(84,91)