Howley. Virología ADN_7ed

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CAPÍTULO 2 • Papillomaviridae : los virus y su replicación

Ub + ATP

AMP + PPi

E1-S-C-Ub O

E1-S-H

O

E2-S-C-Ub

E2-S-H (UbcH7 o UbcH8)

E6AP

(Ub)n

E6AP-S-C-Ub

E6AP-(Ub)n

p53

p53

E6 de +HPV

FIGURA 2-11 Un modelo de cascada de tioléster de ubicuitina para la ubicuitiniza- ción de p53 dependiente de la E6 del HPV. La proteína E6 se une a la proteína celular E6-AP y el complejo funciona conjuntamente como una E3 (proteína ligasa de ubicuitina) para facilitar la ubicuitinización de p53. 224 La ubicuitinización de una proteína implica tres actividades celulares: E1 (enzima activadora de ubicuitina), E2 (enzima conjuga- dora de ubicuitina) y E3 (proteína ligasa de ubicuitina). La ubicuitina se activa de forma dependiente del ATP y forma un tioléster de alta energía con la E1 que luego puede ser transferido a la E2 a través de un enlace de tioléster. La ubicuitina puede entonces transferirse a una cisteína dentro del dominio Hect de E6AP, de nuevo como un enlace tioléster 226 a través de la unión directa de E6AP con UbcH7 o UbcH8. 148 En conjunción con las E6 y E6AP del HPV16 reconoce entonces a p53 y cataliza la formación de un enlace isopéptido entre la glicina del extremo C de la ubicuitina y una cadena lateral de lisina de p53.

UBE3A también se ha relacionado con trastornos del espectro autista. 187 Aunque se han descrito varias proteínas que interactúan con E6AP y sustratos potenciales, incluyendo RAD23A, UBQLN1/2 y el receptor de estrógeno, la relevancia fisiológica de algunas de estas interacciones de E6AP es a menudo incierta. 140,149,152 La E6AP es un componente de un número de complejos celulares, incluyendo el proteasoma y

un complejo HUN 2MDa que contiene Herc2 y Neurl4. 164 La E6 es reclutada por la E6AP a cada uno de estos complejos. Se ha dilucidado la estructura cristalina de la proteína E6 unida al péptido alfa helicoidal de 12 aminoácidos que contiene LxxLL de E6AP y al dominio de unión al ADN de p53. 165 La unión de E6 a E6AP inicia su actividad de E3 ligasa e induce la autoubicuitinización

G1 pero no funcional (como ocurre con la TAg del SV40 o la proteína E1B de 55 kDa del Ad5) o mediante la ubicuitiniza- ción y el aumento de la proteólisis, como se observa con las proteínas E6 del HPV de alto riesgo. SAMPLE G2 Apoptosis Factores proapoptóticos p21 p53 p53 (escasa) p53 (escasa) E6 de HPV (abundante) Infección por HPV (expresión de E7) Daño al ADN Agresión a la célula M S FIGURA 2-12 La cantidad de p53 en las células primarias es generalmente escasa. Los agentes que dañan el ADN, la infección vírica y la expresión de E7 aumentan la cantidad de p53. Las cantidades grandes de p53 pueden conducir la apoptosis o la detención del punto de control del ciclo celular en G1 mediante la activación transcripcional de los genes proapoptóticos o de p21 cip1 . Las oncoproteínas víricas pueden interferir con esta función reguladora negativa del crecimiento de la p53, ya sea secuestrando la p53 en un complejo estable