Howley. Virología ADN_7ed

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Virología. Volumen 2. Virus de ADN

FIGURA 2-6 Modelo de infección in vivo por el virus del papiloma. El virión se une primero a los proteoglucanos de sulfato de heparano de la membrana basal expuesta tras la disrupción. Esto induce un cambio conformacional que expone un sitio en L2 (representado en amarillo ) susceptible de ser escindido por la proproteína convertasa (furina o PC5/6). Tras la escisión de L2, se expone un epítopo neutralizante de L2 y una región no expuesta previamente de L1 se une a un receptor secundario no identificado en el borde de invasión en las células epiteliales.

La célula basal es la única célula del epitelio escamoso capaz de experimentar una división celular sostenida. Así, el virus debe infectar la célula basal para establecer una infección persistente a largo plazo. Se han encontrado concentraciones muy bajas de ADN vírico en las células basales, pero se han detectado transcripciones víricas 248 y al menos algunas proteínas víricas tempranas se encuen- tran en las células basales. 4 La expresión génica tardía, la síntesis de las proteínas de la cápside, la síntesis del ADN vírico vegetativo y el ensamblaje de los viriones solo se producen en las células epiteliales escamosas de diferenciación final. Fijación, entrada y tránsito de viriones Como ya se ha señalado, la infección persistente por el virus del papi- loma requiere la infección de las células de la capa basal del epite- lio (revisado en la ref. 66). Debido a la naturaleza compleja del ciclo de vida del PV, la mayoría de los estudios sobre la entrada del virus han utilizado virus generados in vitro . A continuación se presenta un

resumen de dichos estudios. Para lograr la infección selectiva de los queratinocitos basales, los viriones se unen inicialmente de forma pre- ferente a los proteoglucanos de sulfato de heparano (HSPG, heparan sulfate proteoglycans ) de la membrana basal expuestos en los lugares con traumatismo epitelial (fig. 2-6). 127,212 Esta unión induce un cambio conformacional en la cápside que expone un péptido L2 del extremo N (extremo amínico) a la escisión por furina. 211 En un modelo, la esci- sión induce un cambio conformacional que expone un sitio de unión a la cápside (probablemente en una superficie de L1) para un receptor de entrada secundario, actualmente desconocido, en la superficie celu- lar de los queratinocitos. 134 Alternativamente, los viriones recubiertos con HSPG y factores de crecimiento interactúan con los receptores de factores de crecimiento, esto es esencial tanto para la entrada celular como para la señalización de los queratinocitos. 252 Los virus se introducen por endocitosis, en un principio se pensó que un pH bajo en la vía endosómica provocaba el desensam- blaje de la cápside (fig. 2-7). Sin embargo, descubrimientos recientes

a)

2-4 h SAMPLE 8-12 h d) e) f) b) c) ENDOSOMA TEMPRANO ENDOSOMA TARDÍO

FIGURA 2-7 Proceso infeccioso tras la unión a las células. Tras unirse a un receptor en la superficie celular ( a ), el virus entra en la célula a través de una vía endocítica ( b ) y en 4 h se localiza en el endosoma temprano ( c ). A las 12 h el virus pierde su envoltura dentro del endosoma tardío y se libera el genoma vírico en un complejo con L2 ( d ). El com- plejo L2-genoma circula por el citoplasma (quizás a través de los microtúbulos) y entra en el núcleo a las 24 h ( e ). Tras la entrada en el núcleo, el complejo se reune con ND10 y comienza la transcripción del genoma vírico ( f ).

Transcritos genómicos

ND10

NÚCLEO

24 h