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CAPÍTULO 15 • Vacunación contra las enfermedades víricas

cante 3 ′ para construir virus quiméricos antigénicos que contienen las proteínas de superficie de otros serotipos del virus del dengue. 294 De manera alternativa, la mutación atenuante en 3 ′ se reproduce en los otros serotipos. Las construcciones quiméricas de flavivirus parecen ser una plataforma vacunal estable y eficaz para este tipo de virus. Una vacuna tetravalente con virus vivos atenuados contra el virus del dengue basada en el DENV-4 atenuado es inmunógena en humanos y ha sido evaluada en ensayos clínicos avanzados. 188,324 Una vacuna contra el virus del dengue que contiene una cepa quimérica 17D del YFV que expresa la prM y la E de cada uno de los cuatro serotipos del virus del dengue (designada CYD-TDV; Dengvaxia ® ) ha sido aprobada para su uso en personas previamente infectadas por el virus del dengue. Esta vacuna solo está destinada a indivi duos previamente infectados y es parcialmente eficaz para prevenir la infección. No obstante, la vacunación involuntaria de personas no afectadas por el dengue puede aumentar el riesgo de enfermedad grave durante una infección natural posterior. Se ha construido un virus quimérico que contiene las proteínas de superficie HN y F del virus de la parainfluenza de tipo 1 sustitui das por las de un virus de la parainfluenza de tipo 3 atenuado, y se ha mostrado que es atenuado y protector en animales de experimen tación. 449 Se están buscando quimeras del virus de la parainfluenza de tipo 3 tanto bovinas como humanas para fabricar vacunas contra varios otros paramixovirus, incluidos los virus de la parainfluenza de tipos 1, 2 y 3; el RSV; metaneumovirus; y el virus del sarampión. Tanto el virus de la parainfluenza de tipo 3 humano como el bovino son muy susceptibles de usarse como base para vacunas quiméricas de paramixovirus, pero también se están desarrollando otros parami xovirus como vectores de vacunas, incluidos el virus Sendai, el NDV, el virus del moquillo y el virus del sarampión. 214 También se han construido paramixovirus como vectores para administrar Ag vacu nales de virus no relacionados, como el HIV o el virus del Ébola. 118 Vectores de poxvirus El virus vaccinia es el vector recombinante más utilizado hasta la fecha. 311 Los poxvirus tienen grandes genomas en los que se pueden insertar y expresar diversos genes víricos exógenos sin com prometer seriamente la capacidad de replicación del virus vaccinia. Se han construido virus vaccinia recombinantes que expresan las proteínas de superficie de muchos virus y han mostrado proporcionar protección en animales de experimentación. Se han utilizado recom binantes vivos polivalentes del virus vaccinia con el fin de inmunizar de manera satisfactoria animales de experimentación, incluso en pre sencia de inmunidad a uno de los Ag víricos exógenos, 144 y se están utilizando recombinantes del virus vaccinia-virus de la rabia para controlar la rabia en zorros ( véase e-tabla 15-3). 358 La vacuna recom binante se ha evaluado en ensayos clínicos, 172-174 pero no está suficientemente atenuada para su uso en hospederos inmunodepri midos 139,184,386 y ha mostrado complicaciones por otros efectos cola terales idiosincrásicos como la miopericarditis. 14 Sin embargo, se han construido nuevas versiones de vectores de poxvirus atenuados de replicación competente como la cepa Tiantan del virus vaccinia como vacunas experimentales contra el HIV y actualmente se están evaluando en ensayos clínicos en China. 113 Vectores de virus del herpes Se han desarrollado vectores del virus del herpes usando el HSV-1, el EBV, el CMV y algunos virus del herpes α animales. Las principales ventajas de este sistema de vectores son la capacidad para empaquetar hasta 100 kb de ADN exógeno y el potencial de expresión génica pro longada a partir de ADN episómico latente que puede estar presente tanto en células neuronales como no neuronales. 57 Los virus del herpes tienen tropismo por una amplia variedad de células y son eficientes en la unión y la fijación celular incluso a bajas proporciones de partícu Copyright © y ha mostrado complicaciones por otros efectos cola 2024 suficientemente atenuada para su uso en hospederos inmunodepri Wolters satisfactoria animales de experimentación, incluso en pr Kluwer, uido virus vaccinia recombinantes que expresan las protección en animales de experimentación. Se han utilizado recom Inc. pueden insertar y expresar diversos genes víricos exógenos sin com

las por célula. Los vectores también pueden seudotiparse a fin de ayu dar a dirigir la distribución a determinadas células hospederas. Pueden administrarse tanto por vía mucosa como por vía parenteral y pueden modificarse para eliminar genes de evasión inmunitaria como el ICP47 del HSV-1 que interfiere con el TAP para disminuir la presentación del MHC de clase I. Los vectores vivos de virus del herpes pueden ate nuarse para evitar la enfermedad mediada por vectores y también pue den hacerse defectuosos en su replicación ( véase más adelante). Dado que el HSV es ubicuo, una posible desventaja de este abordaje es que los Ab preexistentes contra el vector pueden disminuir las respues tas inmunitarias al producto transgénico. En un modelo murino, se mostró que la inmunidad preexistente contra el HSV no alteraba las respuestas de Ab o proliferativas a la proteína recombinante codificada por el vector del HSV. 51 El uso de vectores de virus del herpes anima les puede ser un abordaje alternativo para eludir el problema potencial de la inmunidad preexistente contra el vector, aunque la replicación está gravemente restringida cuando se cruzan las barreras entre espe cies. 457 Existe una vacuna veterinaria autorizada contra la enfermedad de Marek en gallinas basada en esta tecnología ( véase e-tabla 15-3), la cual también se ha aplicado en el desarrollo de vacunas contra el HIV. En un inicio, se mostró que los vectores del HSV competentes para la replicación que expresaban la Env y la Nef mostraban una protección parcial contra la provocación con el SIVmac239. 325 Más tarde, se cons truyeron vectores del CMV del macaco de la India que expresaban la Env, la Gag, la Pol y la Rev/Nef/Tat. Está en marcha un ensayo clínico con un vector del CMV humano para expresar epítopos de linfocitos T del HIV (Clinicaltrials.gov NCT04725877). Los animales inmuniza dos con vectores del CMV recombinantes solos o cebados con el CMV y reforzados con vectores de adenovirus recombinantes (rAd, recombi nant adenoviruses ) presentaron una protección notable contra una pro vocación en la mucosa con el SIVmac239. Se cree que el marcador de la protección es la persistencia de linfocitos T CD8 + de memoria efec tores residentes en el tejido, sostenida por la persistencia del vector. 200 Vectores de rabdovirus El VSV se ha diseñado como vector para la inserción de genes recom binantes. El VSV recombinante puede producirse a valores elevados, es relativamente estable, tiene un amplio tropismo y puede adminis trarse por vía mucosa. 236 El VSV es un rabdovirus y se sabe que tiene neurovirulencia. Por lo tanto, se ha realizado un extenso trabajo para atenuar el vector parental alterando el orden de los genes y truncando la cola citoplasmática de la glucoproteína mayor de la superficie. 380 La inserción de genes y las subsiguientes respuestas inmunitarias al producto génico recombinante son potentes. 193 Una vacuna basada en el VSV que fue modificada genéticamente para expresar la glu coproteína de superficie del virus del Ébola-Zaire (designada VSV EBOV o rVSV-ZEBOV) fue aprobada en la Unión Europea y en los Estados Unidos en el 2019. Los macacos de la India inmunizados con un vector del VSV que expresa la E y la gag han sido protegidos contra la infección por el SHIV. 398 También se han desarrollado vec tores del VSV con replicación defectuosa ( véase más adelante). Vectores de adenovirus vivos atenuados La vacuna con virus vivos atenuados de adenovirus para los sero tipos 4 y 7 es una vacuna autorizada y muy eficaz que se adminis tra por vía mucosa. Por lo tanto, tiene propiedades ideales para un vehículo de inserción de genes y se ha desarrollado como vacuna experimental contra el HIV-1. 273,362 Las ventajas son el historial de eficacia y seguridad del vector, así como el potencial de administra ción en cápsulas en el tubo digestivo inferior. 186,445 Vectores de picornavirus Se han desarrollado vectores del virus de la poliomielitis que pueden expresar proteínas exógenas recombinantes que son escindidas por y r y refor efor la pr reproduction , la Gag, la Pol y la Rev/Nef/Tat. Está en marcha un ensayo clínico del HIV (Clinicaltrials.gov NCT04725877). Los animales inmuniza eforzados con vectores de adenovirus recombinantes (rAd, zados con vectores de adenovirus recombinantes (rAd, of the content inmunidad preexistente contra el vector, aunque la replicación está gravemente restringida cuando se cruzan las barreras entre espe is El uso de vectores de virus del herpes anima prohibited. daje es que los Ab preexistentes contra el vector pueden disminuir las respues eexistente contra el HSV no alteraba las

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