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Virología. Volumen 4. Fundamentos

la proteasa codificada por el virus tras la traducción de la poliproteína recombinante. 11 Las principales ventajas de este abordaje son el largo historial de vacunaciones exitosas con el vector y la capacidad de admi nistración oral y de inducción de inmunidad en las mucosas. La prin cipal desventaja de este sistema es la capacidad de empaquetamiento relativamente pequeña (~200 aminoácidos) que requiere una colec ción de virus recombinantes en la vacuna para insertar Ag grandes. Los vectores de enterovirus y de rinovirus se han desarrollado utili zando tecnología similar y para dirigirse a diferentes sitios inductores de la mucosa, y nuevas innovaciones, como la eliminación de parte del gen de la cápside, pueden proporcionar una región de codifica ción más grande para el Ag de la vacuna. 120,315 Vectores bacterianos También se han utilizado vectores bacterianos para administrar Ag víricos. El BCG recombinante es el que más atención ha recibido. Algunas de las ventajas del BCG como vector son las siguientes: 1 ) su historial de seguridad tras la administración a millones de perso nas, especialmente en países de ingresos bajos y medios (aunque el BCG puede causar complicaciones locales o en los ganglios linfá ticos [becegeítis] o infección diseminada [becegeosis] en receptores inmunodeprimidos); 2 ) su persistencia y, por lo tanto, la producción prolongada de Ag que puede proporcionar una respuesta inmuni taria más duradera; 3 ) su potencial para la administración en muco sas; 4 ) su composición química innata que proporciona un efecto adyuvante a través de los TLR1, TLR3 y TLR4 y posiblemente otros receptores de reconocimiento de patrones; y 5 ) la inmunidad contra la tuberculosis podría ser un subproducto de las respuestas inmuni tarias al vector. Los avances en la genética micobacteriana han hecho factible la construcción de vectores recombinantes, 412 y debido a la gran capacidad para aceptar genes exógenos, es posible la coexpre sión de citocinas y otros inmunomoduladores. 6,326 Además, los descu brimientos sobre cómo las micobacterias inhiben la apoptosis de los macrófagos para retrasar la erradicación inmunomediada han llevado al desarrollo de micobacterias atenuadas para la vacunación contra la tuberculosis. Nuevos promotores, otras modificaciones en el diseño del vector y la combinación con otras modalidades pueden mejorar aún más las respuestas inmunitarias a los productos génicos exóge nos. 397 Otros vectores bacterianos que se han considerado para la administración de Ag víricos incluyen lactobacilos, Salmonella , Shi gella y Listeria . Los vectores de Salmonella y Shigella también se han manipulado para administrar el Ag de la vacuna basado en el gen mediante plásmido y, de este modo, combinar la administración y la adyuvancia en la mucosa con la glucosilación auténtica del producto génico. 148 Este concepto se ha probado en ensayos clínicos de fase inicial para expresar una proteína de la envoltura del HIV-1, pero la inmunogenicidad ha sido escasa. Vectores de replicación defectuosa A los vectores víricos con defectos de replicación se les han elimi nado genes esenciales para la replicación in vitro o in vivo . Los virus de replicación defectuosa pueden replicarse a valores elevados en líneas celulares diseñadas para expresar la proteína que faltaría y que estaría codificada por el gen eliminado. Los virus producidos en estas células complementarias pueden fijarse y transportar su carga gené tica a las células in vivo , pero son incapaces de replicarse. Dichos vectores producen una infección abortiva in vivo , pero expresan la proteína exógena durante dicha infección, por lo que pueden indu cir las ramas humoral y celular de la respuesta inmunitaria. Los vec tores no replicantes no conservan la virulencia del agente original del que derivan y se esperaría que fueran seguros incluso en hospederos con sistemas inmunitarios comprometidos en caso de que se encon traran con el vector. Muchos vectores conservan la antigenicidad de las proteínas estructurales del agente original. Esto plantea dos cues Copyright células complementarias pueden fijarse y transportar su carga gené © A los vectores víricos con defectos de replicación se les han elimi 2024 Wolters manipulado para administrar el Ag de la v Kluwer, aún más las respuestas inmunitarias a los productos génicos exóge Salmonella Shigella acuna basado en el gen -

tiones. La primera es la reactogenia. Muchos vectores pueden acti var respuestas inmunitarias innatas que producen reacciones locales y sistémicas en el individuo vacunado. Esto es una ventaja desde el punto de vista de la adyuvancia, pero puede ser limitante a dosis más altas del vector. La segunda es la inmunidad preexistente con tra el vector. Si el vector se deriva de un agente al que el hospedero ha estado expuesto previamente, el Ab preexistente puede dismi nuir la inmunogenicidad del Ag vacunal administrado. Las vacunas basadas en vectores son útiles cuando la diana de la vacuna es un virus para el que no se consideran las vacunas con virus vivos ate nuados o totalmente inactivados por razones de seguridad o de otro tipo. Los vectores tienen un valor añadido cuando la estrategia de la vacuna se enfoca en inducir respuestas de los linfocitos T CD8 + , ya que transportan el Ag de la vacuna al citoplasma, lo que permite el acceso a la vía de procesamiento del MHC de clase I para la presen tación del Ag. Debido a que esto caracteriza las estrategias actuales para el desarrollo de vacunas contra el HIV, la mayoría de las estra tegias de vacunas basadas en vectores se han evaluado para la induc ción de inmunidad protectora contra la infección lentivírica. Por lo tanto, los vectores de vacunas antivíricas se tratarán principalmente en el contexto del desarrollo de vacunas contra el HIV, aunque tam bién se están desarrollando para muchos otros programas de vacu nas antivíricas. La vía de aprobación reglamentaria de la inserción de genes mediante vectores ha implicado un escrutinio en torno a cuestiones como la integración, la recombinación, la reversión a la competen cia de replicación y la reactogenia. Los orígenes de muchos vectores vacunales proceden del campo de la terapia génica, y algunos de los sucesos clínicos asociados con los ensayos de terapia génica afectaron en gran medida la evaluación de los vectores vacunales. Por ejem plo, la muerte en 1999 de un adolescente en un ensayo de terapia génica en la University of Pennsylvania en los Estados Unidos causó amplias revisiones de los datos de seguridad procedentes de estudios tanto en humanos como en animales sobre la inserción de genes a través de vectores. 16 Este caso obliga a adoptar un abordaje cauteloso a la hora de evaluar la dosis y la vía de administración de cualquier sustancia antigénica, pero en especial de los productos basados en vectores. Otro caso desafortunado de la terapia génica fue el de un vector retrovírico usado para tratar con éxito a niños con inmunode ficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. Al cabo de 3 años, algunos de los niños desarrollaron leucemia asociada con la integra ción del ADN del vector en el locus del protooncogén LMO-2 . 190,191 Vectores de adenovirus Los rAd de replicación defectuosa presentan características que los convierten en candidatos ideales para vectores de vacunas. El ade novirus de serotipo 26 (Ad26) es un adenovirus humano natural de baja prevalencia conocido por causar síntomas similares a los del res friado común, el cual se manipuló mediante deleción génica para desarrollar un vector de replicación defectuosa. Johnson & John son (Janssen) ha utilizado este vector para desarrollar dos vacunas antivíricas aprobadas. En julio del 2020, se aprobó para uso médico en la Unión Europea una pauta de dos dosis de este vector que expresa la glucoproteína del virus del Ébola-Zaire (Ad26.ZEBOV), seguida de una vacuna no replicante recombinante basada en el vec tor del virus MVA, el cual codifica las glucoproteínas del virus del Ébola-Zaire, el virus de Sudán y el virus de Marburgo, así como la nucleoproteína del virus del bosque de Tai. La empresa también desarrolló un vector que codifica una proteína S del SARS-CoV-2 estabilizada y de longitud completa que obtuvo la EUA de la FDA en el 2021. Se están invirtiendo importantes recursos para desarrollar vacunas de rAd seguras e inmunógenas contra otros agentes infec ciosos, como el HIV, Yersinia pestis , Bacillus anthracis , el virus de la influenza, Mycobacterium tuberculosis y Plasmodium . 27 Estos vectores en gran medida la evaluación de los vectores vacunales. Por ejem génica en la U reproduction bién se están desarrollando para muchos otros programas de vacu La vía de apr La vía de aprobación r obación r como la integración, la recombinación, la reversión a la competen acunales pr acunales proceden del campo de la terapia génica, y algunos de los oceden del campo de la terapia génica, y algunos de los of en el contexto del desarrollo de vacunas contra el HIV, aunque tam the ectores de vacunas antivíricas se tratarán principalmente content acceso a la vía de procesamiento del MHC de clase I para la presen acunas contra el HIV, la mayoría de las estra tegias de vacunas basadas en vectores se han evaluado para la induc is prohibited. es son útiles cuando la diana de la vacuna es un virus para el que no se consideran las vacunas con virus vivos ate ectores tienen un valor añadido cuando la estrategia de la

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