Howley_Fundamentos.7ed

427

CAPÍTULO 15 • Vacunación contra las enfermedades víricas

La inmunización con mRNA o ADN tiene algunas ventajas teó ricas sobre la inmunización con Ag víricos purificados. La ventaja más importante es que los Ag de las vacunas, como las glucoproteí nas víricas, pueden expresarse en la superficie de las células trans fectadas y se presentan al sistema inmunitario en su estado natural. Durante los procesos de purificación de proteínas víricas, purifi cación y ensamblaje de VLP o inactivación de virus con produc tos químicos, los epítopos de las proteínas víricas pueden alterarse comprometiendo la inmunogenicidad. La inmunización basada en genes, la cual sortea estos problemas, se asemeja más a la inmuni zación con una vacuna con virus vivos atenuados que con un Ag vírico inactivado. Los Ag víricos codificados por ácidos nucleicos, ya sean proteínas completas o epítopos de CTL mínimos, se presen tan eficazmente en el contexto de moléculas del MHC de clase I y son capaces de inducir linfocitos T CD4 + y CTL. 70,261,282,504 De este modo, es posible inducir una respuesta inmunitaria equilibrada más parecida a la inmunidad inducida por la infección natural que a la inmunidad inducida por la administración de Ag víricos preforma dos. Una segunda ventaja de la inmunización con ácidos nucleicos es su capacidad para transfectar células sin interferencia de Ab antivíri cos o antivectores. El virus vivo atenuado de las vacunas, como el de la vacuna contra el sarampión, se vuelve no infeccioso de manera efi caz mediante Ab. Asimismo, los Ab contra los vectores de inserción de genes, como el adenovirus de serotipo 5 (Ad5), pueden disminuir la inmunogenicidad de este abordaje, mientras que la inmunización con mRNA o ADN no se ve afectada por los Ab preexistentes. Vacunas de ARN mensajero Los mRNA con nucleósidos modificados y encapsulados en nanopar tículas lipídicas (LNP, lipid nanoparticles ) se han convertido recien temente en una sólida plataforma de vacunas, con una potencia excepcional y una rápida capacidad de desarrollo. El desarrollo de vacunas de mRNA durante la pandemia de COVID-19 fue asombro samente rápido, pero se basó en décadas de investigación básica. El ARN se utilizaba para la expresión sintética de genes ya en la década de 1970, pero por lo general inducía programas celulares que inhibían la expresión tras la activación de los TLR. Karikó y Weissman deter minaron que el uso de ARN modificado (como la sustitución de la uridina por el análogo seudouridina) reducía el reconocimiento celu lar del ARN exógeno y aumentaba la expresión de proteínas. Tam bién era necesario desarrollar sistemas de inserción para proteger el ARN (susceptible de degradarse rápidamente en las matrices biológi cas) y distribuirlo a las células diana. Los investigadores descubrieron varias combinaciones de lípidos que podían recubrir mRNA sintéti cos formando LNP. Determinados lípidos de estas mezclas también tienen efectos adyuvantes, lo que permitió desarrollar prototipos de vacunas antivíricas, empezando por el virus de la influenza y, más tarde, el virus del Ébola y otros virus. A principios del 2020, la empresa Moderna había introducido en la clínica nueve candidatos de mRNA para enfermedades infecciosas. Poco después, se produjo la pandemia de COVID-19 y Moderna y Pfizer-BioNTech desarro llaron rápidamente vacunas contra el SARS-CoV-2 para prevenir dicha enfermedad usando mRNA con nucleósidos modificados que codificaban la proteína S prefusión estabilizada y se incorporaron a vacunas de LNP (fig. 15-6). Las vacunas son muy eficaces y fue ron aprobadas rápidamente por los organismos reguladores estadou nidenses y europeos en el 2021. Estas vacunas son notablemente inmunógenas, protectoras y seguras, 18,378 aunque la duración de la respuesta de Ab es corta, requiriendo varios refuerzos para mantener concentraciones máximas de Ab séricos. En la actualidad, se están estudiando muchas otras vacunas experimentales de mRNA-LNP, y algunas ya han demostrado su eficacia contra diversos patóge nos en estudios preclínicos. Hay varios estudios clínicos en marcha la pandemia de COVID-19 y Moderna y Pfizer-BioNTech desarro codificaban a vacunas de LNP (fig. 15-6). Las vacunas son muy eficaces y fue ron aprobadas rápidamente por los organismos reguladores estadou © 2024 antes, lo que permitió desarr Wolters ARN (susceptible de degradarse rápidamente en las matrices biológi arias combinaciones de lípidos que podían r Kluwer, educía el r educía el reconocimiento celu econocimiento celu lar del ARN exógeno y aumentaba la expresión de proteínas. Tam Inc. la expresión tras la activación de los TLR. Karikó y Weissman deter ollo. El desarrollo de vacunas de mRNA durante la pandemia de COVID-19 fue asombro esión sintética de genes ya en la década

para prevenir enfermedades víricas, entre ellos estudios de vacunas de mRNA contra el CMV humano (ClinicalTrials.gov identificador NCT04232280) o el RSV humano (ClinicalTrials.gov identifica dor NCT04528719). Curiosamente, los Ab contra virus también pueden administrarse mediante preparaciones de mRNA-LNP; la primera proteína soluble administrada a seres humanos mediante mRNA fue un mAb humano contra el virus del chikungunya que se probó en un ensayo de fase 1 en el 2019. 17 Vacunas de ADN A principios de la década de 1990, se descubrió que era posible expresar transgenes mediante la inoculación intramuscular o intra dérmica directa de ADN plasmídico. 448,489 La primera demostración de la protección de una vacuna de ADN contra un virus se observó en ratones infectados por el virus de la influenza. 305 Posteriormente, la inmunización con ADN que codificaba Ag víricos, incluidos Ag que pueden formar VLP, de una amplia gama de virus ha inducido Ab funcionales (es decir, neutralizantes o inhibidores del sincitio) o resistencia a la infección vírica. 122 Por estas razones, la vacunación con ADN puede ocasionar respuestas de linfocitos T CD4 + y CD8 + con una variedad de inmunógenos en modelos animales. La inmunización con ADN en humanos ha inducido respuestas signi ficativas de Ab 261,282 y linfocitos T neutralizantes. 176 El proceso de inserción se ha mejorado parcialmente mediante el uso de nuevos dispositivos de administración y nuevos abordajes que incorporan la sonoporación con ondas sonoras o la electroporación, los cua les ofrecen la posibilidad de mejorar la potencia de las vacunas de ADN. 416 Sin embargo, las vacunas de ADN no han sido aprobadas para uso humano. En el 2005, el Department of Agriculture de los Estados Unidos autorizó una vacuna veterinaria de ADN, una vacuna equina contra el virus del Nilo Occidental. El principal fac tor que limita la inmunogenicidad de las vacunas de ADN es la transfección ineficaz de las células para lograr el transporte de los genes al núcleo celular. El ADN es una molécula grande y cargada que solamente es activa en el núcleo de la célula. Vectores competentes para la replicación Las tecnologías moleculares que han hecho posible la inserción de genes en general se han aplicado al desarrollo de vacunas con virus atenuados estables, algunos de los cuales se han empleado para cons truir recombinantes viables que expresan las proteínas de superficie de otros virus, difuminando así la distinción entre virus vivos ate nuados y vectores vacunales. Los vectores de virus recombinantes quiméricos o vivos pueden diseñarse para insertar el gen exógeno de un patógeno virulento en el contexto de un sistema de expresión no patógeno, mejorando así la seguridad. El diseño de vectores tam bién puede tener en cuenta cuestiones de fabricación para mejorar la eficiencia general de la producción. El uso de un vector vírico para la inmunización tiene la ventaja de que los Ag víricos exóge nos se expresan de forma natural en el contexto de una célula infec tada, induciendo así respuestas inmunitarias tanto celulares como humorales. La selección y el diseño de vectores pueden dirigir la expresión de Ag vacunales a una célula diana determinada o un com partimento inmunitario concreto para adaptar la organización de una respuesta inmunitaria a un patógeno determinado. La adminis tración de Ag vacunales en una estructura compleja tiene la ventaja de implicar ampliamente las respuestas inmunitarias innata y adap tativa para simular mejor la inmunidad a la infección natural. Los vectores de replicación competente tienen ventajas adicionales de inmunogenicidad sobre los vectores de replicación defectuosa por que una expresión más prolongada del Ag y una estimulación más diversa de las vías de los TLR a menudo se traducen en una mejor producción de Ab y respuestas inmunitarias más duraderas. vacuna equina contra el virus del Nilo Occidental. El principal fac reproduction inmunización con ADN en humanos ha inducido respuestas signi la sonoporación con ondas sonoras o la electroporación, los cua of the content is prohibited. expresar transgenes mediante la inoculación intramuscular o intra

Unauthorized

Copyright