Howley_Fundamentos.7ed

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CAPÍTULO 15 • Vacunación contra las enfermedades víricas

neutralizantes mediante la transmisión intercelular a través de ve sículas extracelulares, exosomas o nanotubos. En estas estructuras, los virus pueden pasar de una célula a otra de una forma que no es accesible al reconocimiento por parte de los Ab. Anticuerpos activos contra células infectadas por virus Los virus que maduran en la superficie celular por gemación o que insertan glucoproteínas víricas en la membrana de la superficie celu lar hacen que la célula infectada sea susceptible a la lisis por mecanis mos mediados por el complemento dependiente de Ab o de CCDA. Esta lisis está mediada por células citotóxicas que incluyen linfoci tos citolíticos naturales, neutrófilos y eosinófilos, de forma depen diente de la región Fc. La actividad de inhibición vírica mediada por células dependiente de anticuerpos es similar, pero por lo general se mide con un registro de reducción de la replicación del virus en lugar de la lisis de las células diana. Los Ab que se unen a los recepto res del Fc de la superficie celular pueden armar a los leucocitos en la reacción de CCDA, la cual ha demostrado ser importante en la resis tencia de los ratones lactantes a la infección por el virus del herpes y para la eliminación de un retrovirus. 95,241 Los mecanismos media dos por el receptor del Fc parecen importantes para la neutralización del HIV 207 y de muchos otros virus. Algunos estudios muestran que el proceso de HMS se ve afectado por la composición del glucano del Fc dentro de los complejos inmunitarios Ab-Ag, como en el caso de los Ab que reconocen la región del tallo conservada de la HA del virus de la influenza. 476 Se han desarrollado métodos de alto rendimiento para medir sustitutos de funciones mediadas por el Fc con el fin de supervisar las funciones de los Ab, un abordaje a veces denominado serología de sistemas . 83 Estos métodos se han utilizado para investigar la actividad de los Ab no neutralizantes en individuos vacunados en el único ensayo de vacuna contra el HIV en humanos que ha mostrado eficacia 84 y para sugerir que las funciones efectoras mediadas por el Fc también contribuyen a la inmunidad contra el virus del Ébola en modelos animales, especialmente en el caso de los mAb con baja potencia neutralizante. 414 Un reto es cómo validar que estos supuestos MdP funcionan in vivo tal y como se cree que lo hacen in vitro . 267 En la actualidad hay una falta de estandarización de los análisis de la fun ción efectora del Fc en el campo. Se ha visto que las funciones efec toras de los Ab contribuyen con la inmunidad antivírica mediada por los linfocitos T contra el SHIV in vivo . 333 Algunos efectos de los Ab mediados por el Fc pueden mejorar la presentación del Ag a los lin focitos T, induciendo lo que se ha denominado un efecto vacunal . 48 Algunos virus del herpes codifican un homólogo del receptor del Fc de la IgG, el cual permite al virus evadir la CCDA mediante la unión de Ab, especialmente Ab específicos contra el virus si se unen a proteínas del virus en células infectadas, lo que sugiere la impor tancia del efector de CCDA u otros mecanismos mediados por el Fc in vivo . 127 Dado que debe producirse la infección de las células para que actúen estos mecanismos inmunitarios mediados por el Fc, estos mecanismos representan una segunda línea de defensa contra la infección o la enfermedad. Inducción involuntaria de anticuerpos contra antígenos del hospedero La inmunización de monos con el SIV inactivado con formol pro ducido en células humanas produjo la inducción de Ab dirigidos contra Ag originados en las células utilizadas para producir el virus. 435 Estos Ab anticelulares pueden neutralizar la infecciosidad del SIV producido en células humanas, pero no el virus producido en células de mono, al interactuar con Ag humanos incorporados en la mem brana externa del virión. Esta forma de neutralización, mediada por la virólisis mediada por el complemento, puede dar lugar a una sobreestimación de la inmunogenicidad de la vacuna. Por lo tanto, se debe hacer un esfuerzo para evitar la inmunización con viriones a los que se hayan incorporado Ag exógenos de la célula hospedera. 435 reproduction of y para la eliminación de un r the eacción de CCDA, la cual ha demostrado ser impor y para la eliminación de un retr etr content lulas dependiente de anticuerpos es similar, pero por lo general lugar de la lisis de las células diana. Los Ab que se unen a los recepto is tos citolíticos naturales, neutrófilos y eosinófilos, de forma depen prohibited. insertan glucoproteínas víricas en la membrana de la superficie celu lar hacen que la célula infectada sea susceptible a la lisis por mecanis xicas que incluy xicas que incluyen linfoci en linfoci

repetidas con el virus de la parainfluenza, pero la elaboración del repertorio de Ab específico de la envoltura no es capaz de seguir el ritmo de la rápida evolución genética del HIV. Los Ab presentes en un momento dado pueden neutralizar el virus aislado del sujeto 6 meses antes, pero tienen una actividad de neutralización muy baja contra las cepas actuales que han mutado de manera considerable. 390 Unos valores suficientemente altos de mAb ampliamente neutrali zantes administrados de forma pasiva pueden prevenir la infección de macacos por el virus de la inmunodeficiencia humana-símica (SHIV, simian-human immunodeficiency virus ) en algunos contex tos. 283 El SHIV es un lentivirus quimérico con las proteínas internas y reguladoras del virus de la inmunodeficiencia símica (SIV, simian immunodeficiency virus ) y la glucoproteína de superficie (gp160) del HIV-1. Sin embargo, la inmunización con la mayoría de los Ag de la envoltura del HIV-1 disponibles en la actualidad no produce Ab con estas amplias propiedades neutralizantes. Mecanismos de escape de los anticuerpos Los virus, en especial los de ARN con ARN–polimerasas dependien tes del ARN propensas a errores, muestran facilidad para generar diversidad genética durante varios ciclos de replicación. Durante las infecciones crónicas, como las ocasionadas por los virus de las hepa titis B o C o retrovirus como el HIV, los virus que acumulan cambios aminoacídicos en epítopos que son dianas de Ab debido a mutacio nes de aminoácido puntuales en los genes correspondientes pueden escapar a la neutralización por reducción o pérdida de la unión. Algu nos virus diseminan fácilmente glucoproteínas de superficie (p. ej., la gp120 del HIV o la GP del virus del Ébola) 203 o codifican formas solubles de glucoproteínas de superficie utilizando codones de inicio alternativos (p. ej., la proteína G del RSV), 391 en parte como meca nismo señuelo, dirigiendo los Ab lejos de los viriones infecciosos. La inmunidad inducida por vacunas experimentales que se dirigen estrechamente a epítopos únicos o proteínas únicas es susceptible a un escape vírico rápido. Para evitar tales mutantes resistentes a los Ab, las vacunas óptimas deben inducir amplias respuestas humora les a una diversidad de sitios antigénicos. El riesgo de inmunidad estrecha queda ilustrado por el fracaso del ensayo de fase 3 del mAb suptavumab contra el RSV, el cual no alcanzó su criterio principal de valoración de prevenir las infecciones por el RSV en lactantes aten didos farmacológicamente en un estudio debido a la aparición natu ral de una variante antigénica del subgrupo B resistente al mAb que circuló durante el ensayo. 431 La suspensión de la EUA para los mAb terapéuticos contra la COVID-19 debido a la aparición de varian tes preocupantes resistentes a los mAb también ejemplifica el riesgo del escape de la inmunidad estrecha, en especial cuando los virus de ARN circulan a gran escala. Durante la pandemia de COVID-19 se han producido tantas variantes que los grupos interinstitucionales gubernamentales han desarrollado un nuevo vocabulario para orga nizar el debate sobre la diversidad vírica observada y sus repercusio nes. Los Center for Disease Control and Prevention (CDC) de los Estados Unidos ofrecen las siguientes definiciones: 98 una mutación es un único cambio en el genoma de un virus que ocurre con fre cuencia pero que solo a veces cambia las características del virus; un linaje es un grupo de virus estrechamente relacionados con un ances tro en común; y una variante es un genoma vírico que puede conte ner una o varias mutaciones. En algunos casos, un grupo de variantes con cambios genéticos similares y características compartidas puede ser designado por las organizaciones de salud pública como variante en seguimiento , variante de interés , variante preocupante o variante de gran consecuencia , dependiendo del grado de necesidad de atención o acción de salud pública. Nextstrain es un esfuerzo de código abierto para mostrar en tiempo real datos genómicos de virus disponibles públicamente para el SARS-CoV-2, el virus de la influenza estacio nal y el virus de la influenza aviar, el virus del Ébola y el virus del chi kungunya, junto con herramientas de análisis y visualización (www. nextstrain.org). Los virus también pueden eludir la acción de los Ab nidos ofr es un único cambio en el genoma de un virus que ocurre con fre es un gr © 2024 gubernamentales han desarrollado un nuevo vocabulario para orga nizar el debate sobre la diversidad vírica observada y sus repercusio Wolters terapéuticos contra la COVID-19 debido a la aparición de varian del escape de la inmunidad estr del escape de la inmunidad estrecha, en especial cuando los vir echa, en especial cuando los vir Kluwer, valoración de prevenir las infecciones por el RSV en lactantes aten didos farmacológicamente en un estudio debido a la aparición natu Inc. queda ilustrado por el fracaso del ensayo de fase 3 del mAb acunas experimentales que se dirigen Ab, las vacunas óptimas deben inducir amplias respuestas humora

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