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Virología. Volumen 4. Fundamentos

enfoque en dominios hipervariables de proteínas víricas, como los bucles variables de la HA del virus de la influenza que rodean el domi nio de unión al receptor (RBD, receptor-binding domain ) del ácido siálico o la tercera región variable (V3) de la gp120 del HIV. Algunos individuos producen Ab ampliamente neutralizantes que reconocen estos dominios hipervariables. 169 Muchos dominios estructuralmente críticos de las proteínas de superficie víricas están ocultos para los lin focitos B porque se encuentran sepultados en el interior de molécu las víricas u oligómeros de moléculas, o solo se exponen brevemente durante los rápidos cambios conformacionales necesarios para la fija ción del virus o la fusión membrana célular-virus. Por ejemplo, los péptidos de fusión hidrófobos víricos, los RBD, las repeticiones hép tadas y otras regiones críticas de las proteínas de fusión no suelen ser accesibles para los Ab. La mayoría de las proteínas de fusión requie ren ser escindidas por proteasas antes de que sean competentes para fusionarse, y el Ab contra la proteína precursora puede no unirse a la proteína escindida en la partícula vírica madura. 352 Las modificacio nes postraduccionales de las proteínas de superficie, en especial la glu cosilación, pueden presentar un desafío para el reconocimiento de las proteínas por parte de los Ab debido a la naturaleza altamente variada de la población de glucoproteínas. Los Ag de proteínas deglucosiladas pueden potenciar la inducción de Ag específicos de proteínas, pero es posible que estos Ab no reconozcan eficazmente las proteínas glucosi ladas in vivo . Sin embargo, algunos Ab neutralizantes contra el virus apuntan específicamente a los hidratos de carbono de las glucoproteí nas del virus. 61 Algunos Ab contra el HIV ampliamente neutralizan tes, como el PG9 y el PG16, reconocen un epítopo conformacional que depende de la glucosilación en sitios N -enlazados específicos en el bucle variable. 123 La modificación postraduccional de los Ab tam bién puede afectar la interacción entre los Ab y el virus. Por ejemplo, varios Ab humanos contra la gp120 del HIV están sulfatados en el sitio de combinación, lo que permite que los sitios de combinación de Ag imiten la estructura del correceptor CCR5 del virus, el cual está sulfatado. 79 Estos Ab inhiben la infecciosidad al unirse al domi nio de unión al correceptor en la gp120 del HIV. Antígenos reconocidos por la respuesta inmunitaria humoral El desarrollo de una respuesta inmunitaria contra los Ag presentes en la superficie de los viriones o de las células infectadas por virus suele ser fundamental para la inmunidad contra la infección vírica. Las respuestas de los Ab a la proteína de superficie vírica o a los Ag de glucoproteínas suelen limitar eficazmente la infección de nuevas células y, por lo tanto, la propagación del virus. Se pueden hacer las siguientes generalizaciones sobre la naturaleza de los Ab y su interac ción con las proteínas de superficie del virus. En primer lugar, los Ab antivíricos contra el dominio extracelular de las proteínas de super ficie reconocen predominantemente epítopos conformacionales que suelen ser de naturaleza cuaternaria, con amplias modificaciones postraduccionales. Estos epítopos conformacionales son difíciles de imitar con péptidos o proteínas cuya estructura de sitios anti génicos ha sido modificada por la preparación y formulación de la vacuna. La presentación de la estructura natural del Ag en su confor mación auténtica es crítica para la inducción de Ab neutralizantes. Incluso cuando la estructura se imita con precisión a nivel atómico y produce Ab que se unen al epítopo, puede que no se consiga la propiedad de neutralización vírica. 292,340 La mayoría de las proteínas de superficie víricas se ensamblan en estados oligoméricos en virio nes, por lo general dímeros, trímeros o tetrámeros, pero la forma monomérica de la proteína también está presente en restos celula res o proteínas desprendidas. El principal determinante neutrali zante puede estar presente solo en estructuras cuaternarias, de modo que los Ab que se unen a la proteína monomérica no reconocen ni neutralizan los viriones. Además, muchas proteínas de superficie que son diana de los Ab neutralizantes son proteínas de fusión que están presentes en un estado metaestable en los viriones. Durante de imitar con péptidos o pr acuna. La pr acuna. La presentación de la estructura natural del Ag en su confor esentación de la estructura natural del Ag en su confor ncluso cuando la estr © 2024 antivíricos contra el dominio extracelular de las pr econocen predominantemente epítopos conformacionales que suelen ser de naturale za cuaternaria, con amplias modificaciones Wolters coproteínas suelen limitar eficazmente la infección de nuev siguientes generalizaciones sobre la naturaleza de los Ab y su interac Estos Ab inhiben la infecciosidad al unirse al domi

el proceso de fijación y fusión, las proteínas de fusión pasan de la forma prefusión a la posfusión, lo que en algunos casos altera drás ticamente la estructura de los epítopos neutralizantes. Las recientes técnicas de ingeniería de proteínas han permitido el diseño racional de proteínas de superficie víricas recombinantes que se estabilizan en una conformación prefusión para mejorar la inmunogenicidad, como la vacuna experimental DS-Cav1 de la proteína F del RSV prefusión. 364 En segundo lugar, los Ab reconocen muchos sitios anti génicos importantes en cada proteína vírica, y dentro de cada uno de estos sitios antigénicos puede haber diversos epítopos. Por ejem plo, la glucoproteína de fijación (HN) del virus de la parainfluenza tiene al menos seis sitios antigénicos, tres de los cuales son recono cidos por Ab neutralizantes. 92 Los Ab contra proteínas internas que no son accesibles en viriones intactos o contra proteínas que solo están presentes en células infectadas y no en viriones (proteínas no estructurales [NS, nonstructural ]) ocurren con frecuencia. Para algu nos virus, en especial los flavivirus, los Ab contra las proteínas NS pueden reducir o prevenir la enfermedad, como los Ab contra las proteínas NS1 del virus del Nilo Occidental o del virus del dengue. Después de la infección, los individuos a menudo desarrollan Ab solo para un subconjunto de los sitios antigénicos del virus infec tante. 93 Después de una o más reinfecciones, la respuesta de los Ab suele ampliarse para reconocer más sitios antigénicos. Estos hallazgos proporcionan una explicación parcial de la incapacidad de la vacu nación para inducir una inmunidad completa en determinadas cir cunstancias y justifican la recomendación de vacunaciones múltiples para lograr una protección óptima. No obstante, en el caso del virus de la influenza, la vacunación o las infecciones repetitivas en una población puede conducir a un estrechamiento del reconocimiento de las variantes del virus debido a la inmunodominancia de determi nados sitios antigénicos. 515 Esta focalización inmunitaria es peligrosa porque las frecuentes introducciones de glucanos en la superficie de la HA pueden anular el reconocimiento de sitios antigénicos ente ros, lo que es especialmente desafortunado si las vacunas adapta das en huevo no tienen ese mismo glucano. 514 La proteína NA del virus de la influenza también es susceptible a estos cambios antigéni cos importantes. Por ejemplo, las NA de los virus de la influenza A (H3N2) circulantes desde el 2016 son antigénicamente distintas de las de las cepas de vacunas anteriores debido a mutaciones de ami noácidos en la NA que introducen un sitio de N -glucosilación. 472 En tercer lugar, el gran tamaño de las moléculas de Ig a menudo impide el acceso directo a sitios funcionales en las proteínas de superficie víricas, como el sitio de unión al receptor, sitios con actividad enzi mática o péptidos de fusión. Tales dominios pueden estar sepultados dentro de la estructura de la proteína de superficie o enmascarados por moléculas de hidratos de carbono, bucles variables o flexibilidad conformacional. 253 En consecuencia, los sitios críticos vulnerables a la neutralización mediada por Ab pueden permanecer relativa mente inaccesibles. Además, algunos sitios de vulnerabilidad ocultos se esconden en la interfase entre oligómeros multiméricos de una proteína de superficie. Algunos sitios antigénicos altamente conser vados en las glucoproteínas de superficie víricas son proximales a la membrana, como una clase de Ab neutralizantes amplios dirigi dos contra un epítopo separado de anclaje proximal a la membrana del dominio de tallo de la HA del virus de la influenza 187 o epítopos similares en la gp41 del HIV, la GP de los filovirus y otros. Por lo tanto, los Ab pueden ejercer sus actividades antivíricas por meca nismos distintos a la inactivación directa de sitios funcionales en las proteínas de superficie. En su lugar, los Ab suelen actuar directa o indirectamente impidiendo la fijación del virus a un receptor de la célula hospedera, bloquear la fusión del virus con la célula o impedir la descapsidación del virus que se ha fijado a la célula o ha ingresado en ella. Por desgracia, no siempre es posible conseguir una protec ción eficaz mediada por Ab contra la infección vírica. Por ejemplo, la respuesta de los Ab a la glucoproteína de la envoltura del HIV evo luciona con el tiempo como la respuesta producida por infecciones de las variantes del virus debido a la inmunodominancia de determi reproduction proporcionan una explicación parcial de la incapacidad de la vacu nación para inducir una inmunidad completa en determinadas cir para lograr una pr of solo para un subconjunto de los sitios antigénicos del virus infec the content ]) ocurren con frecuencia. Para algu evenir la enfermedad, como los Ab contra las is prohibited. En segundo lugar, los Ab reconocen muchos sitios anti ersos epítopos. P ersos epítopos. Por ejem or ejem es de los cuales son r

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