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CAPÍTULO 15 • Vacunación contra las enfermedades víricas

neutralizantes, incluidos Ab que reconocen la región externa proxi mal de la membrana, Ab contra el péptido de fusión que bloquea el ingreso vírico al inhibir los cambios conformacionales en la gp120 y la gp41, 243 Ab neutralizantes del sitio de unión a CD4 que imitan la unión a CD4 y Ab dirigidos contra el supersitio del glucano V3 en la Env. Se han evaluado varios mAb en ensayos clínicos, incluidos los Ab neutralizantes del sitio de unión a CD4 VRC01 y 3BNC117 y el mAb contra el supersitio del glucano V3 10-1074. El abordaje clínico para demostrar el beneficio de los Ab en la infección por el HIV implica la realización de pruebas en personas virémicas infecta das por el HIV-1 o en individuos infectados durante la interrupción transitoria del tratamiento. El sistema del complemento es activado por las vías clásica (dependiente de Ab), alternativa (independiente de Ab) y de unión a lectinas. La neutralización vírica por Ab específicos depende de la concentración y a menudo se ve reforzada por la activación del complemento. Se ha informado que incluso los Ab aparentemente «no neutralizantes» pueden adquirir actividad neutralizante con la adición del complemento; por ejemplo, se demostró que un mAb murino no neutralizante contra el RSV exhibe una neutralización mejorada por el complemento in vivo en presencia de este. 101 La fija ción del complemento está mediada por la región C H 2 del dominio Fc del Ab de las subclases IgM, IgG1 e IgG3 en humanos y de las subclases IgM, IgG2a e IgG2b en ratones. 343 Comprender el papel del complemento en la mejoría de la capacidad funcional de los Ab para neutralizar virus tiene amplias consecuencias para el diseño de vacunas, ya que el ambiente de citocinas inducido por la infección o la vacunación afecta el isotipo y la subclase de la respuesta de los Ab a los Ag víricos mediante la activación de promotores selectivos en el locus de la cadena pesada de Ig adecuado. Los linfocitos B esti mulados en un ambiente con altas concentraciones de IFN- γ tien den a producir Ab IgG1 e IgG3. Por el contrario, en presencia de una respuesta dominante de IL-4, los linfocitos B producen Ab IgE e IgG4. La IgE participa en las enfermedades alérgicas, y en general se considera deseable evitar respuestas de la IgE fuertes tras la vacu nación. La región Fc de los Ab también media algunas actividades celulares, denominadas citotoxicidad celular dependiente de anticuer pos (CCDA), las cuales se analizan más adelante. Características estructurales de los antígenos críticas para inducir interacciones eficaces entre anticuerpos La conformación de los epítopos en las proteínas de la superficie vírica suele ser crítica para la capacidad de los Ag vacunales para inducir o unirse a los Ab neutralizantes. La mayoría de los Ab neu tralizantes se unen a epítopos dependientes de la conformación en las proteínas de la superficie. Los péptidos lineales candidatos a vacuna derivados de la secuencia del Ag natural rara vez repiten la confor mación del Ag protector, razón por la cual la mayoría de las vacunas basadas en péptidos son inmunógenos deficientes para la inmunidad humoral. Muchos Ag de subunidad que incluyen proteínas víricas purificadas o recombinantes que se han desarrollado como candidatas a vacunas contienen la secuencia polipeptídica completa del Ag, pero la proteína emerge del proceso de purificación en un estado confor macionalmente relajado que se parece al Ag natural solo en parte. Tales Ag pueden inducir altas concentraciones de Ab que se unen al Ag de la vacuna, pero bajos niveles de Ab que se unen a o neutrali zan el virus. 409 Algunos virus parecen presentar bucles de superficie altamente antigénicos al sistema inmunitario que no son estruc turalmente esenciales, lo que causa que el sistema inmunitario se reproduction of the content is prohibited. HIV implica la realización de pruebas en personas virémicas infecta Papel del isotipo en los mecanismos adicionales de neutralización del virus mediada por anticuerpos

formas codificadas en la estirpe germinal, denominadas anticuerpos del ancestro revertido no mutado o del ancestro común no mutado ). La actividad de neutralización también viene determinada por el número de veces que el determinante neutralizante aparece en la superficie del virión. El HIV es interesante en este sentido porque el número de glucoproteínas de envoltura en las partículas del virus es notablemente escaso. Algunos estudios sugieren que ciertos tipos de partículas viriónicas pueden ser dinámicas en su despliegue de epí topos. 124 El reconocimiento de epítopos en las regiones de interfase ocultas de los oligómeros de proteínas víricas que son reconocidas por Ab con actividad antivírica implica un alto grado de excursión dinámica de las proteínas entre sí. Ejemplos de este patrón son los Ab de interfase contra el trímero de HA del virus de la influenza 21,478 y algunos Ab neutralizantes contra los henipavirus. 121 Los virus del dengue muestran claramente patrones de «respiración» que impli can a toda la partícula vírica. 141 Es necesario comprender la relación entre la afinidad y la neutralización para poder apreciar mejor la respuesta de los linfocitos B a la exposición con Ag exógenos en un contexto fisiológico. Además, la clarificación del papel de la afinidad en la función antivírica de los Ab es fundamental para diseñar nue vas estrategias de inmunización activa y pasiva contra virus humanos patógenos. La ausencia de mutaciones somáticas en las secuencias de Ab específicas del virus en lactantes explica probablemente la dificul tad para inducir Ab de alta afinidad y alta potencia en esta población tras una única vacuna. 482 Un sitio de combinación formado por los dominios variable de la cadena pesada y variable de la cadena ligera del fragmento de unión al antígeno media el reconocimiento del Ag. Tanto la cadena pesada como la ligera tienen tres secuencias lineales no contiguas de gran variabilidad denominadas regiones determinantes de la complementa riedad (CDR, complementarity-determining regions ) que dan lugar a bucles flexibles en la proteína Ig y forman el sitio clásico de unión al Ag. La CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) muestra la mayor variabilidad en términos de longitud y secuencia, particularmente en los Ab humanos. Algunas estructuras cristalinas de Ab han demos trado que las CDR humanas tienden a adoptar un número limitado de conformaciones canónicas, excepto la HCDR3. 80 En cada una de las estructuras cristalinas de Ab humanos en complejos con Ag se ha demostrado que la HCDR3 establece contactos importantes en todos los casos. 25,429 Se ha comprobado que la diversidad de la lon gitud de las CDR y el uso de la familia de genes son características esenciales de la salud inmunitaria y de las respuestas inmunitarias antivíricas funcionales. 167,246,417 Las vacunas que inducen un amplio repertorio de Ab rico en diversidad de CDR tienen más probabilida des de éxito que las vacunas muy concentradas que inducen reperto rios de Ab limitados. Aunque no son universales, las HCDR3 largas son habituales en los Ab altamente activos contra el HIV y pueden facilitar la unión de alta afinidad a sitios antigénicos víricos comple jos. Por ejemplo, la estructura cristalina del mAb 17b en complejo con la gp120 del HIV activada por CD4 revela una interacción compleja que solo se logra mediante la HCDR3 larga y única de este Ab. 255 El cribado de alto rendimiento en busca de Ab neutra lizantes contra el HIV de alta potencia y amplia reacción aisló dos Ab inusuales con CDR extremadamente largas, 470 y las HCDR3 de estos Ab muestran elementos estructurales secundarios fascinan tes. 361 Por el contrario, la identificación de otro mAb ampliamente neutralizante específico para el sitio de unión a CD4 tiene un bucle CDR3 de solamente 13 aminoácidos, pero la región variable de las cadenas pesadas está mutada somáticamente en más del 30% desde la estirpe germinal. 495 En la actualidad se han identificado muchos sitios de vulnerabilidad interesantes para Ab amplia y potentemente son habituales en los A facilitar la unión de alta afinidad a sitios antigénicos víricos comple con con la la gp120 del HIV activada por CD4 revela una interacción gp120 del HIV activada por CD4 revela una interacción © 2024 repertorio de Ab rico en diversidad de CDR tienen más probabilida des de éxito que las vacunas muy concentradas que inducen reperto Wolters Se ha comprobado que la diversidad de la lon esenciales de la salud inmunitaria y de las r Kluwer, los Ab humanos. Algunas estructuras cristalinas de Ab han demos canónicas, excepto la HCDR3. regiones determinantes de la complementa Bucles CDR3 de la región variable del anticuerpo en la unión al antígeno

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