Howley_Fundamentos.7ed

405

CAPÍTULO 15 • Vacunación contra las enfermedades víricas

señalado diversos factores inmunitarios como MdP de las vacu nas ( véase e-fig. 15-3), incluidos 1 ) Ab (unión, neutralización de la infección, IgA o IgG de la mucosa, citotoxicidad dependiente de Ab [linfocitos citolíticos naturales], fagocitosis celular dependiente de Ab, bloqueo de Ag del histogrupo sanguíneo); 2 ) linfocitos T CD4 + (producción de citocinas [IFN- γ , IL-2, TNF- α ], ayuda a la produc ción de Ab, memoria efectora, memoria central); y 3 ) linfocitos T CD8 + (citotoxicidad, memoria efectora, memoria central, producción de linfocitos T Th17 + de IL-17 en la mucosa). 374 Tradicionalmente, la evaluación de la eficacia de las vacunas se ha realizado determinando si se ha prevenido la infección o la enfermedad. En el proceso de esta blecer la eficacia de la vacuna, el uso de un MdP inmunitario humano es potencialmente más eficiente y se ha aplicado con éxito en el pro ceso de aprobación anual de las vacunas antigripales. Por lo general, las vacunas antigripales se aprueban con base en el marcador indirecto aceptado de protección, un valor de inhibición de la hemaglutinación (IHA) igual o superior a 1:40 o un aumento de cuatro veces sobre el valor de IHA previo a la vacunación. En este caso, la respuesta inmu nitaria sirve como marcador indirecto predeterminado para predecir el beneficio clínico y, por lo tanto, no siempre es necesario el proceso más largo de evaluar la presencia o la ausencia de gripe en un ensayo clínico. 462 Del mismo modo, evaluar el resultado de la infección (o la ausencia de ella), en lugar de documentar un efecto en el propio virus, también puede emplearse para evaluar la eficacia protectora. Las vacunas contra el HPV fueron autorizadas con base en la eficacia derivada de la prevención del cáncer cervicouterino y de vulva, las lesiones precancerosas y las lesiones displásicas. 461 Mecanismos de la inmunidad inducida por las vacunas Los mecanismos inmunitarios han evolucionado para proteger al hospedero contra una gran variedad de patógenos víricos. Los virus y sus hospederos coevolucionan; los virus encuentran formas de eva dir las defensas del hospedero y los hospederos adaptan mecanismos para controlar la replicación de los virus. El hospedero dispone de tres herramientas principales para resistir la infección: 1 ) barreras físi cas o mecánicas (como la piel o la mucosa intestinal, genital o de las vías respiratorias), 2 ) mecanismos inmunitarios innatos que pueden limitar el encuentro inicial con un virus y 3 ) mecanismos inmuni tarios adaptativos que proporcionan inmunidad contra exposiciones repetidas al mismo patógeno vírico. Aunque las respuestas innatas son importantes durante la fase de inducción de la inmunidad indu cida por las vacunas, las respuestas adaptativas humorales y celulares son los principales mecanismos efectores de protección contra futu ras infecciones ( véase e-fig. 15-4). Las respuestas humorales y celulares son complementarias en el sentido de que los Ab previenen la infec ción por virus libres fuera de las células, pero, cuando se produce la infección a pesar de las defensas innatas y la presencia de Ab neutrali zantes, las respuestas de los linfocitos T y los Ab que sirven de puente entre las células infectadas y las células inmunitarias portadoras del receptor Fc γ están diseñadas para destruir las células infectadas por el virus y disminuir la liberación posterior de virus infeccioso. Los repertorios de receptores de linfocitos B y T también han desarrollado estrategias complementarias para hacer frente a la variación genética de los virus. Para un sitio antigénico dado en una proteína vírica, la mayoría de los hospederos pueden incrementar una población de lin focitos B que puede reconocer la estructura a través del desarrollo de linajes clonales de Ab variantes utilizando la hipermutación somática (HMS). Este mecanismo puede conducir a una protección de toda la población contra la reinfección por un virus concreto o por variantes víricas mínimamente derivadas. Esta presión inmunitaria puede pro ducir virus que escapan a la selección que presentan cambios antigéni cos importantes, lo que a veces da lugar a un nuevo clado, subgrupo, grupo, subtipo o serotipo, el cual no es reconocido por los Ab origi nales. Por lo tanto, el hospedero debe empezar de nuevo la generación de la protección específica del tipo mediada por Ab. En cambio, los Copyright mayoría de los hospederos pueden incrementar una población de lin © e las células infectadas y las células inmunitarias por 2024 infección a pesar de las defensas innatas y la pr Wolters son importantes durante la fase de inducción de la inmunidad indu son los principales mecanismos efector son los principales mecanismos efectores de pr es de pr son complementarias en el sentido de que los Ab previenen la infec Kluwer, ) mecanismos inmuni al mismo patógeno vírico. Aunque las respuestas innatas Inc. ) barreras físi y sus hospederos coevolucionan; los virus encuentran formas de eva eplicación de los virus. El hospedero dispone de

epítopos de linfocitos T no se comparten entre hospederos, a menos que compartan el mismo alelo de restricción del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex ). En consecuencia, cada hospedero infectado genera respuestas de linfo citos T contra un número limitado de epítopos víricos que están de terminados en gran medida por el haplotipo del HLA. A diferencia de los epítopos de los Ab, los epítopos de los linfocitos T suelen ser reactivos cruzados entre serotipos víricos y, por lo tanto, brindan al hospedero con Ag una protección parcial contra nuevas cepas víricas hasta que las respuestas de los Ab puedan adaptarse. Cuando un virus traspasa las barreras físicas e innatas e infecta una célula diana, pueden producirse varias rondas de replicación en una infección primaria antes de que se establezcan las respuestas inmu nitarias adaptativas ( véase e-fig. 15-4B). Dependiendo del virus, esta exposición puede causar la propagación al órgano diana de la enferme dad o el establecimiento de una infección persistente. El momento, la magnitud, la localización y las características cualitativas de la respuesta del hospedero determinan la evolución de la infección. En las infeccio nes víricas persistentes (p. ej., HIV, HCV o HSV), las manifestaciones de la enfermedad suelen ser congruentes con la replicación del virus. En las infecciones autolimitadas (p. ej., las causadas por el virus de la influenza, el RSV o el virus del dengue), la mayor parte de la enferme dad suele producirse tras el valor máximo de replicación vírica, aun que en algunos casos la enfermedad es peor cerca del valor máximo de la cantidad de virus ( véase e-fig. 15-4B). En los casos de infección vírica persistente o latente, la respuesta inmunitaria intenta limitar la replicación o la propagación del virus. El control de la magnitud y la composición de las respuestas inmunitarias complejas es fundamental para evitar la enfermedad inmunitaria. Por fortuna, existe una redun dancia considerable inherente a la inmunidad contra los virus ( véase e-fig. 15-4C). Por ejemplo, aunque los linfocitos T CD8 + son el princi pal mediador de la actividad citolítica, esta función también puede ser realizada por el complemento o por los linfocitos citolíticos naturales que se dirigen contra la porción del fragmento cristalizable (Fc) de las células infectadas por virus que marcan los Ab. Otro ejemplo bien estu diado de esta redundancia se refiere a los linfocitos T CD4 + y CD8 + , cualquiera de los cuales es suficiente para lograr la eliminación del virus, como se ha demostrado en estudios sobre el virus de la influenza A o los poxvirus en ratones. Los animales que carecen de linfocitos T CD8 + eliminan fácilmente el virus de la influenza o el virus vaccinia de los pulmones, lo que indica que los linfocitos T CD4 + y los Ab a veces son suficientes para la eliminación vírica. 289,418 La eficacia tera péutica de los Ab que actúan en ausencia de otras funciones inmunita rias también se ha demostrado en la infección experimental por el virus de la influenza A en ratones. Los Ab contra la hemaglutinina (HA) de la superficie del virus de la influenza A eliminaron el virus de los pul mones de ratones SCID infectados de forma persistente. 418 Mientras que los linfocitos T CD8 + están especializados en el reconocimiento y la eliminación de células infectadas por virus, los linfocitos T CD4 + (además de los Ab producidos por los linfocitos B para los que propor cionan ayuda) y los linfocitos T CD8 + pueden mediar la eliminación vírica de manera independiente. La importancia relativa de estas dos ramas de la respuesta inmunitaria varía en la resolución de las infeccio nes víricas. Incluso en el caso del virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus ), el arenavirus prototípico, que en el modelo murino es un paradigma de la inmunidad mediada por los linfocitos T CD8 + , tanto los Ab como los linfocitos T CD4 + contribuyen considerablemente a la resolución de la infección vírica primaria. 19 En general, los Ab son el principal mediador de la resisten cia a la reinfección por el virus, y los linfocitos T CD8 + son el principal mediador de la destrucción de las células infectadas por el virus. Los linfocitos T CD4 + son críticos para la inducción de respuestas de los Ab robustas e importantes para «auxiliar» a las respuestas de los lin focitos T CD8 + de memoria y tienen potencial para ejercer funcio nes efectoras antivíricas directas. Los Ab funcionan mejor cuando el órgano diana de la patogénesis de la enfermedad es distinto del sitio para evitar la enfermedad inmunitaria. Por fortuna, existe una redun e-fig. reproduction influenza, el RSV o el virus del dengue), la mayor parte de la enferme dad suele producirse tras el valor máximo de replicación vírica, aun de la cantidad de vir us ( of the de la enfermedad suelen ser congr de la enfermedad suelen ser congruentes con la r uentes con la r content exposición puede causar la propagación al órgano diana de la enferme magnitud, la localización y las características cualitativ del hospedero determinan la evolución de la infección. En las infeccio is una infección primaria antes de que se establezcan las respuestas inmu ependiendo del virus, esta prohibited.

Unauthorized