Govindan. MW de oncología 4ed

Capítulo 6 • Inmunoterapia contra el cáncer 131

2. Vacunas terapéuticas contra el cáncer. A diferencia de las vacunas profilácticas contra el cáncer, las vacunas terapéuticas se diseñan como tratamientos contra enfermedades malignas establecidas. El objetivo común subyacente de estas va cunas es cebar el sistema inmunológico con antígenos presentes en las células tumorales. A pesar de los mecanismos de tolerancia central, algunas proteínas humanas normales pueden ser reconocidas por las células T citotóxicas para me diar en la eliminación de las células tumorales. Los antígenos tumorales compar tidos suelen expresarse en el tejido normal solo en lugares inmunológicamente privilegiados, como la placenta o en las células germinales de los testículos. Otros antígenos tumorales compartidos se expresan en los tejidos fetales pero no en los adultos. Las familias de proteínas MAGE, GAGE y BAGE fueron algunos de los primeros antígenos tumorales compartidos identificados. La proteína del car cinoma de células escamosas del esófago de Nueva York 1 (NY-ESO-1), un an tígeno tumoral compartido, se ha expresado en una amplia variedad de tumores sólidos y se asocia con una fuerte respuesta inmunitaria humoral. A diferencia de los antígenos tumorales compartidos, los neoantígenos son proteínas codificadas por mutaciones específicas del tumor y, por lo tanto, no se expresan en ningún tejido normal. Pueden surgir a través de diversas alteraciones del ADN, como variantes de un solo nucleótido, mutaciones de cambio de marco que crean mar cos de lectura abiertos alternativos, inserciones, deleciones, translocaciones que producen genes de fusión y empalmes aberrantes. Se han desarrollado varias va cunas terapéuticas dirigidas a antígenos tumorales para el tratamiento del cáncer. a. Sipuleucel-T. Sipuleucel-T (Provenge, Dendreon) es una vacuna celular autóloga que genera una respuesta inmunitaria del huésped contra el antí geno asociado con el cáncer de próstata, la fosfatasa ácida prostática (FAP), y ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico asintomático y resistente a la castración. La generación de esta vacuna es una forma de inmunoterapia celular autóloga, mediante la cual se extraen células mononucleares de sangre periférica de los pacientes por leucoféresis, se cultivan ex vivo con una proteína de fusión de FAP y el fac tor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés), y luego se reinfunden en el paciente en dosis con interva los regulares para preparar y potenciar una respuesta inmunitaria específica contra el tumor. Este enfoque se ha probado en el contexto de la fase III y, a pesar de la falta de respuesta del antígeno prostático específico (APE), se ha observado un aumento de la mediana de la SG de unos 4 meses en comparación con el placebo ( N Engl J Med 2010;363:411). b. PROSTVAC. Este es otro enfoque vacunal utilizado en la misma pobla ción de pacientes que sipuleucel-T, pero en lugar de usar la terapia celular adoptiva, utiliza poxvirus recombinantes, vaccinia y fowlpox, en un enfoque de vacunación primario/reforzado más tradicional. Cada virus está diseñado para expresar el antígeno de interés (APE en lugar de FAP) y tres moléculas coestimuladoras de células T (CD80, LFA-3 e ICAM-1). En este modelo, el propio virus actúa para activar las CPA en lugar del GM-CSF exógeno. En un estudio de fase III, PROSTVAC fue seguro y bien tolerado, pero no tuvo efecto sobre la SG en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración ( J Clin Oncol 2019;37:1051). c. GVAX. Es una vacuna alogénica de células enteras que incluye dos líneas celulares de cáncer de próstata, LNCaP y PC3, transducidas para expresar GM-CSF. La teoría es similar a la del sipuleucel-T en el sentido de que las SAMPLE