Govindan. MW de oncología 4ed

Capítulo 6 • Inmunoterapia contra el cáncer 127

d. Otras dianas de puntos de control. Dado el beneficio clínico demos trado por las dianas CTLA-4 y PD-1/PD-L1, se están desarrollando mAbs dirigidos a otras moléculas de punto de control para el tratamiento de múltiples tumores malignos. i. TIM-3 es una molécula coinhibitoria expresada en una variedad de ti pos de células inmunitarias, así como en algunas células tumorales, que regula de forma negativa las respuestas de las células T. Cuando se activa al unirse a su ligando galectina-9, que se expresa en muchos tejidos, TIM-3 induce la muerte celular en las células T Th1 en las que se ex presa. TIM-3 y PD-1 se coexpresan en las células T agotadas, y las células T reguladoras intratumorales que expresan TIM-3 son altamente supre sivas. El bloqueo combinado de PD-1 y TIM-3 en modelos de ratón de cáncer de pulmón mostró un aumento de la producción de interfe rón gamma y de la proliferación de células T, así como un aumento del tiempo de supervivencia. Se están llevando a cabo varios ensayos iniciales de bloqueo combinado de PD-1 y TIM-3. ii. El receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR, por sus siglas en inglés) es un receptor coestimulador expresado en las células T. El GITR se expresa a un nivel bajo en las células T efectoras CD4+ y CD8+ y se induce después de que el TCR se una a un antígeno objetivo. Cuando el GITR se une a su ligando, el GITRL, provoca la proliferación y el aumento de la función efectora en las células T efectoras. También se expresa de forma constitutiva en las células T reguladoras y bloquea su función inmunosupresora cuando se activa. Así, los agonistas del GITR son prometedores para superar la resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunitarios. En un estudio de fase I (NCT01239134) de un mAb agonista del GITR, se observó una reduc ción de las células T reguladoras circulantes tras el tratamiento, aunque su eficacia clínica aún está por demostrarse. iii. El 4-1BB (CD137) es otro receptor coestimulador de linfocitos que se expresa en muchas células inmunitarias y, cuando se activa, promueve respuestas inmunitarias eficaces mediadas por células T y la formación de memoria inmunológica. El urelumab, un mAb agonista anti-4-1BB completamente humano, mostró algunas pruebas de eficacia clínica en un estudio inicial de fase I, pero un estudio posterior de fase II, así como otros estudios preclínicos, revelaron una hepatotoxicidad dependiente de la dosis. Se están llevando a cabo ensayos de urelumab a dosis bajas, así como de utomilumab, un mAb agonista del 4-1BB con un perfil de seguridad su perior. También se está intentando mejorar la especificidad de los agonistas del 4-1BB mediante anticuerpos biespecíficos contra el 4-1BB y antígenos tumorales, la administración intratumoral del agonista del 4-1BB o anti cuerpos “enmascarados” activados por proteasas específicas del tumor. iv. LAG-3 (CD223) es una molécula de la superficie celular expresada en las células T CD4+ y CD8+ activadas, que tiene un alto grado de homología con CD4 y compite con CD4 por la unión a MHC clase II. Cuando se activamediante la unión demoléculasMHCde clase II, LAG-3 regula a la baja la función y la proliferación de las células T efectoras, lo que promueve la autotolerancia. Los datos preclínicos sugieren que LAG-3 y PD-1 actúan de forma sinérgica para promover la tolerancia inmunitaria al tumor. Un estudio de fase I/II (NCT01968109) de la SAMPLE