Govindan. MW de oncología 4ed

126

M A N U A L W A S H I N G T O N ® D E O N C O L O G Í A

inmunitaria. La combinación de ipilimumab y nivolumab demostró una mayor supervivencia sin progresión en comparación con el ipilimumab solo en dos ensayos aleatorios de pacientes con melanoma, incluido un estudio de fase III de 945 pacientes no tratados previamente con mela noma no resecable en estadio III o IV, en el que la terapia combinada dio lugar a una supervivencia sin progresión de 11.5 meses, en comparación con 2.9 meses con ipilimumab como monoterapia y 6.9 meses con nivo lumab como monoterapia ( N Engl J Med 2015;372:2006, N Engl J Med 2015;373:23). El estudio CheckMate-142 es un gran estudio de fase II que explora la inmunoterapia combinada en el cáncer colorrectal MSI-H/ dMMR recurrente o metastásico. En un análisis del brazo de nivolumab más ipilimumab de este estudio, la tasa de respuesta objetiva fue superior a la del brazo de nivolumab en monoterapia (55 frente a 31%), con una supervivencia libre de progresión a los 24 meses de 60%, una SG de 74% y una mediana de duración de la respuesta aún no alcanzada en el brazo de combinación ( J Clin Oncol 2018;36:773). Sobre la base de estos datos, se aprobó la combinación de ipilimumab más nivolumab para el trata miento del cáncer colorrectal MSI-H/dMMR recurrente o metastásico que ha progresado tras el tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. En el ensayo de fase III CheckMate-214, 1 096 pacientes con carcinoma de células renales claras avanzado o metastásico sin tratamiento fueron aleatorizados a la combinación de ipilimumab y nivolumab frente a sunitinib ( N Engl J Med 2018;387:1277). Esto condujo a la aprobación de la combinación de ipilimumab y nivolumab en el carcinoma de células renales de riesgo intermedio o bajo y sin tratamiento. La inmunoterapia combinada mostró una mejora de la tasa de respuesta objetiva (42 frente a 27%) y de la SG (mediana no alcanzada frente a 26 meses en una mediana de seguimiento de 25 meses). En un ensayo aleatorizado de fase III de la terapia combi nada de ipilimumab y nivolumab frente a nivolumab como monoterapia o a la quimioterapia de tratamiento estándar en el cáncer de pulmón de células no pequeñas sin quimioterapia, la combinación de ipilimumab y ni volumab mostró una mayor supervivencia libre de progresión, en particular entre los pacientes con una carga mutacional tumoral mayor o igual a 10 mutaciones por megabase, al margen de la expresión de PD-L1 ( N Engl J Med 2018;378:2093). Un ensayo de fase II de la terapia combinada de ipi limumab y nivolumab en melanoma con metástasis cerebrales ha mostrado evidencias de la eficacia del bloqueo de puntos de control inmunitarios en las metástasis cerebrales; la terapia combinada mostró una tasa de respuesta objetiva de 46% en el brazo de la terapia combinada, en comparación con 20% de nivolumab como monoterapia, con una supervivencia libre de pro gresión intracraneal aún no alcanzada en el brazo de la terapia combinada en una mediana de seguimiento de 17 meses ( Lancet Oncol 2018;19:672). El uso del bloqueo combinado de CTLA-4 y PD-1 se ha visto limitado por una mayor tasa de toxicidad grave relacionada con el sistema inmunológico, que se aborda más adelante. Esto ha llevado a la evaluación de varias estrategias de dosificación alternativas para ipilimumab, incluidos una dosis reducida (1 mg/kg desde 3 mg/kg) e intervalos extendidos (cada 6 semanas o 12 semanas en lugar de cada 3 semanas) con la esperanza de preservar el bene ficio terapéutico y reducir la toxicidad. SAMPLE