Govindan. MW de oncología 4ed

Capítulo 6 • Inmunoterapia contra el cáncer 115

II. EL SISTEMA INMUNOLÓGICO A. El sistema innato. La inmunidad innata es la primera línea de defensa del huésped que se activa tras el encuentro inicial con patógenos infecciosos como bacterias, hongos, parásitos y virus. La inmunidad innata está definida por los receptores de reconocimiento de patrones (RRP) del huésped que se unen a los dominios conser vados de patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés) codificados por los patógenos infecciosos. Se ha caracterizado una variedad de dominios PAMP, incluidos el lipopolisacárido, el ácido nucleico viral de cadena simple y doble, así como el glucano ligado a beta-1,3. Se han identificado varias familias de RRP, como los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés), los receptores tipo NOD (dominio de oligomerización de unión a nucleótidos) (NLR, NOD-like receptors ), los receptores del gen 1 inducible por ácido retinoico (RIG-1), los receptores del gen estimulador del interferón (STING, por sus siglas en inglés) y los receptores de lectina tipo C. El atributo clave de las distintas familias de RRP es la transducción de señales para activar la producción de citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-1 beta, la IL-12, el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y el interferón de tipo 1. También hay receptores “innatos” específicos que sirven para promover el proceso de fagocitosis, como los de manosa expresados en los ma crófagos. Los principales tipos de células del sistema inmunológico innato son los granulocitos, los mastocitos, los monocitos/macrófagos, las CD y las células NK. Estas últimas median las respuestas inmediatas/de corta duración (citotoxicidad o liberación de citocinas) y desempeñan un papel fundamental en la vigilancia de los tumores. Las CD tienen un papel crucial como células presentadoras de antígenos (CPA) profesionales que capturan y procesan el antígeno para iniciar la inmunidad de las células T.

B. El sistema adaptativo. Tres características definen la inmunidad adaptativa: diver sidad, especificidad y memoria. Los principales tipos de células del sistema inmuno lógico adaptativo son los linfocitos B, que llevan a cabo la inmunidad humoral, y los linfocitos T, que llevan a cabo la inmunidad mediada por células. Los linfocitos B y T utilizan un proceso de recombinación somática para generar el repertorio muy diverso de receptores de antígenos necesarios para el reconocimiento de patógenos y células neoplásicas extrañas (es decir, antígenos). Un principio central de la inmuni dad adaptativa es la selección clonal, que sugiere que el antígeno estimula clones de linfocitos específicos a través de sus receptores de antígeno, inmunoglobulina (Ig) de superficie para los linfocitos B y receptores de células T (TCR, por sus siglas en inglés) para los linfocitos T, para que se sometan a mitosis, se expandan y se diferen cien en células efectoras. Una vez eliminado el antígeno (patógeno), la mayoría de los linfocitos muere por apoptosis, y un grupo residual de linfocitos “de memoria” persiste para proteger al huésped en caso de reexposición del antígeno. La memoria inmunológica, tanto humoral como celular, puede durar décadas. La especificidad del antígeno viene dictada sobre todo por regiones definidas (bucles CDR3) conte nidas en los anticuerpos y los TCR. Dos linajes ( αβ TCR y γδ TCR) de linfocitos T median la inmunidad celular. Los linfocitos T αβ se subdividen a su vez en dos gran des subconjuntos, las células T CD4+ (auxiliares) y las células T CD8+ (citotóxicas). Los linfocitos T reguladores, a menudo definidos por el fenotipo CD4+CD25+ FoxP3+, se infiltran en la mayoría de los sitios tumorales y se consideran una barrera importante para la inmunidad tumoral efectiva. Entre los tipos celulares recién ca racterizados que portanTCR reordenados se encuentran las células NKT invariantes de tipo 1, las células NKT de tipo 2 y las células T invariantes de las mucosas, que parecen desempeñar un papel en el reconocimiento de patógenos infecciosos; por ello, su función en la respuesta inmunitaria tumoral está menos definida. SAMPLE