9788419284617_Howley.Virus de ARN

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CAPÍTULO 21 • Coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2

transmisión humana es imposible saber definitivamente si la adap tación en un hospedero intermediario antes de la transmisión a los humanos modificó la transmisibilidad. Una serie de indicios sugiere que durante este periodo se produjo una única mutación de la pro teína S, de treonina a alanina en el aminoácido en la posición 372 (T372A), que puede conferir un beneficio significativo en la aptitud durante la infección de células humanas. 171 En los siguientes prime ros meses de la fase pandémica del SARS-CoV-2, se produjo la apa rición de una mutación adicional, con virus portadores de G614D (glicina en la posición 614 en lugar de ácido aspártico) que se convir tieron en dominantes en todo el mundo. 187 Algunos estudios funcio nales en cultivos celulares y animales han confirmado que este cambio de aminoácido altera la funcionalidad de la proteína S 425,432 y aumenta la replicación en las vías respiratorias superiores en modelos animales, confiriendo una mayor transmisibilidad. 293 En los meses siguientes a la aparición del D614G, el SARS-CoV-2 mostró un notable grado de estabilidad genética, con variaciones debi das únicamente a la deriva genética y una aparente ausencia de adap tación adicional a los humanos. A finales del 2020, coincidiendo con una aceleración mundial del número de casos, surgieron muchas variantes de las que se sospechaba que tenían alteraciones en las propie dades biológicas; algunas se han clasificado formalmente como varian tes preocupantes. La primera variante preocupante identificada se detectó inicial mente mediante secuenciación genómica fuerte en el Reino Unido y se clasificó como linaje B.1.1.7 ( α ), definido por 14 cambios de aminoá cidos y tres deleciones, incluida una sustitución N501Y en el RBD de la proteína S. 67 Los primeros estudios identificaron una ventaja en la transmisión del 30-70% para la variante α , 67 que se ha reproducido en contextos distintos del Reino Unido, incluso durante la propagación de este linaje en los Estados Unidos. 393 Han surgido otras dos variantes preocupantes significativas que contienen N501Y: B.1.351 ( β ), iden tificada por primera vez en Sudáfrica, 360 y P.1 ( γ ), 64,91 identificada en Brasil. Ambos linajes, al igual que la variante α , contienen un número inusualmente elevado de mutaciones en general, lo que sugiere que pueden haber evolucionado durante la infección prolongada de un individuo inmunodeprimido, y ambos comparten un conjunto preo cupante de mutaciones del RBD. Las variantes β y γ contienen sustituciones en las posiciones 417 (K417N/T), 484 (E484K) y 501 (N501Y), además de mutaciones únicas que definen el linaje. De ellas, el E484K es especialmente pre ocupante debido a su potencial para mediar la evasión inmunitaria, lo que aumenta la posibilidad de reinfección y potencialmente la fre cuencia de infecciones intercurrentes en individuos vacunados. Una investigación relevante a principios de la pandemia incluyó el escaneo mutacional profundo del RBD de la proteína S para identificar cam bios que alteren la afinidad por la ACE2 348 y reduzcan la neutraliza ción del suero. 119 En estos análisis, los cambios en la posición 484, específicamente a K, P o Q, produjeron las reducciones más importan tes en la potencia de neutralización mediante suero de convaleciente humano, aunque el efecto fue muy variable entre individuos. Por el contrario, N501Y aumenta la afinidad por la ACE2, contribuyendo posiblemente a su mayor transmisibilidad, pero no parece mediar nin guna evasión notable de anticuerpos. Los análisis de laboratorio para determinar cómo estas variantes podrían afectar la eficacia de la vacuna sugieren que la variante α es totalmente susceptible a los sueros de las vacunas, 86 mientras que las variantes β y γ son neutralizadas de forma menos potente por el suero de las personas vacunadas. 87,138 Se espera que la mayoría de las vacunas mantengan una eficacia considerable contra estas variantes estableci das, aunque sigue sin estar claro si la eficacia se mantiene al máximo grado posible. Los datos provenientes de Israel publicados en abril del 2021 sugieren que la variante β puede producir un aumento de la probabilidad de infección en los individuos vacunados, pero no hay

datos que apoyen un incremento de la gravedad o de la transmisión de dichas infecciones. 191 Por último, a partir de la primavera del 2021, el potencial de las vacunas de refuerzo emparejadas con las variantes preocupantes ya se ha contemplado y parece prometedor. El suero de individuos infectados con la variante β neutraliza potentemente las proteínas S de la variante γ y del virus de tipo silvestre, lo que sugiere que una vacuna que codifique la S de la variante β puede tener una amplia eficacia 257 contra diversas variantes del SARS-CoV-2. Además de estas tres variantes preocupantes identificadas en otoño e invierno del 2020, se identificó una cuarta variante pre ocupante a principios del 2021 en California, identificada como linaje B.1.427/429 ( ε ) que contiene la mutación L452R en el RBD. Este linaje parece mostrar un aumento de la transmisibilidad de un 20% en comparación con las variantes que circulaban anteriormente en los Estados Unidos, 76 pero no parece suponer una amenaza signi ficativa para la eficacia de la vacuna, 120 y en junio del 2021 pasó a ser una variante de interés al disminuir su frecuencia en competencia con las variantes α y δ . Como el SARS-CoV-2 sigue circulando a valores elevados en todo el mundo, siguen apareciendo variantes adicionales. Los cambios de aminoácidos en las posiciones 484 y 681 de la pro teína S, más a menudo E484K y P681H/R, respectivamente, aparecen repetidamente en varios linajes. Esta señal de evolución convergente es coherente con el apoyo experimental a la E484K que confiere una ven taja de aptitud frente a la inmunidad individual y de la población, por lo que, a medida que aumenta la cobertura de la vacuna mundial, los virus que contienen K484 pueden llegar a dominar en todo el mundo. Se necesitará una vigilancia continua para garantizar que las fórmulas de las vacunas estén optimizadas para los virus circulantes dominan tes, así como la creación de infraestructuras para suministrar vacunas actualizadas cuando sea necesario. A finales de la primavera del 2021, se identificó una variante preocupante adicional, B.1.617.2 ( δ ), asociada con la catastrófica epi demia del SARS-CoV-2 en la India. La variante δ contiene cambios en los aminoácidos L452R y T478K del RBD, así como una sustitu ción P681R que precede al sitio de escisión de la furina S1/S2. Tras su introducción en el Reino Unido, esta variante desplazó rápidamente a la variante α como linaje dominante. 36,46 En comparación con otras variantes preocupantes, se estima que la δ tiene el mayor aumento en el número de reproductores respecto a los linajes no variantes de interés, lo que explica su desplazamiento de la variante α cuando los dos linajes han circulado en las mismas poblaciones. 36 No obstante, al igual que con otras variantes, el papel de los cambios específicos de aminoácidos en las proteínas S y otros genes en la mejora de la transmisión sigue sin estar claro. El cambio P681R en la variante δ incrementa la escisión de la proteína S en S1/S2 284 y el sitio de esci sión de la furina desempeña un papel importante en la transmisión y la patogénesis en hurones. Sin embargo, se desconoce su importancia con respecto a la transmisión en humanos. Por último, la variante δ muestra una mayor resistencia a la neutralización en sueros de conva lecientes y de vacunas pero de menor magnitud que la variante β 221,222 y, en el momento de escribir este texto, se están realizando estimacio nes de la repercusión en la eficacia de la vacuna, pero se espera que sea modesto en individuos totalmente vacunados.

SARS-CoV-2: TRANSMISIÓN SECUNDARIA A ANIMALES SILVESTRES Y DOMÉSTICOS

Además de su alta infectividad en humanos, el SARS-CoV-2 presenta un amplio rango de hospederos documentado y previsto. Las infec ciones experimentales de primates no humanos, 258 hámsteres, 308 huro nes 178 y perros mapaches ( Nyctereutes viverrinus ) 96 dan lugar a una fuerte

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