9788419284617_Howley.Virus de ARN

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CAPÍTULO 21 • Coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2

TABLA 21-2 Proteínas accesorias del SARS-CoV-2 en comparación con el SARS-CoV

Número de aminoácidos del SARS-CoV-2

Número de aminoácidos del SARS-CoV

Proteínas accesorias

% de identidad con el SARS-CoV Función

ORF3a ORF3b

275

274 154

72.4 61.1 68.9 85.2 85.4

Viroporina, ensamblaje vírico

22 61

Antagonista del IFN cuando se sobreexpresa

ORF6

63

Inhibe la vía de importación nuclear

ORF7a ORF7b

121

122

Antagonista del IFN cuando se sobreexpresa

43

44

Desconocida

ORF8

121

122

29.5 (40 aa)

Se ha descrito que degrada el MHC de clase 1; induce una respuesta de estrés del RE cuando se sobreexpresa; se han encontrado virus con deleciones en humanos

ORF8a

N/D

39

31.7% (en solapamiento) 40.5% (solapamiento)

Desconocida

ORF8b

N/D

84

Desconocida

ORF9b

97

98

72.4

Antagonista del IFN cuando se sobreexpresa

IFN: interferón; MHC: complejo principal de histocompatibilidad; RE: retículo endoplasmático. La ORF8 del SARS-CoV evolucionó en ORF8a y ORF8b, pero permanece intacta en el SARS-CoV-2.

mecanismos muy diversos. Entre ellas se encuentran algunas de las pro teínas codificadas por el ORF1a o el ORF1b que se conservan entre todos los coronavirus ( véase arriba). Además, cada linaje de coronavirus tiene un conjunto único de genes accesorios que codifican proteínas que promueven la evasión o el antagonismo de las vías inducidas por dsRNA antes descritas ( véase fig. 21-1B; tabla 21-2). Estas proteínas reciben su nombre de los ORF que las codifican. Las proteínas de los coronavirus se suelen traducir a partir del ORF en 5 ′ de cada mRNA individual. Sin embargo, con menor frecuencia hay dos proteínas coronavíricas traducidas a partir de ORF separados codificadas por el mismo ARN; en esos casos, los ORF secuencia abajo se designan como «b», por ejemplo, ORF3a,b y ORF7a,7b. Los ORF para las proteínas accesorias en el genoma del SARS-CoV-2 se nombran con los mismos números que sus homólogos en el SARS-CoV. 166,249 Estas proteínas accesorias se describen a continuación y se resumen en la tabla 21-2. ORF3a La proteína ORF3a del SARS-CoV-2 es similar a la del SARS-CoV, ya que contiene tres TMD, 153 tiene actividad de canal de iones de potasio y tiene un papel en el ensamblaje del virión y la gemación. La proteína codificada por el ORF3a del SARS-CoV se acumula y localiza en vesí culas que contienen marcadores de endosomas tardíos y es necesaria para la fragmentación del Golgi inducida por el SARS-CoV. 97 En con sonancia con esto, un mutante recombinante del SARS-CoV-2 con desactivación de la ORF3a atenuó la pérdida de peso y la mortalidad de ratones K18 que expresaban el receptor humano ACE2. 337 ORF3b Se descubrió que la muy corta (22 aminoácidos) proteína codificada por el ORF3b del SARS-CoV-2, cuando se sobreexpresaba, antagoni zaba la transcripción a partir de un constructo promotor de IFN- β e impedía la localización del IRF3 en el núcleo, mientras que la corres pondiente proteína de 153 aminoácidos del SARS-CoV no tenía esta actividad. 186 El antagonismo del IFN estaba asociado con la localiza ción citoplasmática observada para la ORF3b del SARS-CoV-2 pero

no para la del SARS-CoV. Paradójicamente, se aislaron versiones más largas de la ORF3b de dos pacientes con COVID-19 grave y se rela cionaron con un mayor antagonismo de la transcripción de un pro motor de IFN- β en un análisis in vitro . Curiosamente, se encuentran formas cortas de la ORF3b en virus de murciélagos relacionados tanto con el SARS-CoV como con el SARS-CoV-2. Es necesario confirmar el papel de esta proteína en el ciclo vital del virus. ORF6 La proteína codificada por el ORF6 se describió inicialmente para el SARS-CoV y se mostró que impedía la translocación del STAT1 al núcleo, secuestrando factores de importación nuclear en las membra nas del RE rugoso y el Golgi. 99 Posteriormente, se constató que la pro teína codificada por el ORF6 del SARS-CoV antagonizaba de forma más general la importación nuclear dependiente de carioferina de fac tores de transcripción adicionales necesarios para una respuesta eficaz del hospedero a las infecciones víricas. 341 Curiosamente, el MERS-CoV utiliza un mecanismo similar, ya que la proteína NS4b antagoniza la translocación del NF- κ B, un factor de transcripción importante para la inducción de citocinas inflamatorias, al competir por la unión a las carioferinas. 38 La proteína codificada por el ORF6 del SARS-CoV-2 se localiza en el complejo del poro nuclear, donde se une directamente al complejo Nup98-Rae1 a través de su extremo carboxiterminal, para diri girse a la vía de importación nuclear y, al hacerlo, reduce el acoplamiento de la carioferina/importina y los factores de transcripción unidos. 255 La proteína del SARS-CoV también se une a este complejo; sin embargo, el SARS-CoV-2 interrumpe el transporte nucleocitoplasmático con más fuerza que su homólogo del SARS-CoV. No es sorprendente que la ORF6 de un SARS-CoV-2 recombinante desactivado estuviera ate nuada induciendo menos pérdida de peso y mortalidad durante la infec ción de ratones K18 que expresaban el receptor humano ACE2. 337 ORF7a El ORF7a del SARS-CoV codifica una proteína de 122 aminoácidos que contiene un TMD y una cola citoplasmática, la cual se ubica en

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