9788419284617_Howley.Virus de ARN

711

CAPÍTULO 21 • Coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2

que los esfuerzos continuos para identificar el origen del SARS-CoV-2 incluyan el muestreo de animales silvestres en el sur de China y en el Sudeste Asiático, donde la vigilancia del virus ha sido muy limitada en el pasado. En el momento de escribir este texto, no se ha descubierto el progenitor del SARS-CoV-2, pero las mejores estimaciones apuntan a que el virus surgió de un acervo genético de virus que circulaban exten samente por el sur de China y el Sudeste Asiático. En este sentido, recientemente se ha aislado en Laos un grupo de virus con una simili tud muy elevada con el SARS-CoV-2; el BANAL-52 tiene una identi dad genómica del 96.8% y conserva los seis residuos críticos de unión a la ACE2 ( véanse figs. 21-3 y 21-4). 361 La aparición en humanos del SARS-CoV y el SARS-CoV-2 se debe principalmente a su capacidad para utilizar la proteasa de superfi cie celular humana ACE2 como receptor para la fijación y el ingreso celular. La unión a la ACE2 es mediada por el RBD ( véase fig. 21-4), situado en la porción carboxiterminal de la subunidad S1 de la pro teína S. El uso de la ACE2 dista mucho de ser omnipresente entre los SARSr-CoV. Un estudio de Letko y cols. del 2020 que mostró el empleo de la ACE2 por la proteína S del SARS-CoV-2 207 segregó las proteínas S de los SARSr-CoV en tres grupos en función del uso de la ACE2. Los virus que no usan la ACE2, en comparación, contienen una o dos deleciones que abarcan algunos de los residuos de contacto de la ACE2, 207,305 y el receptor empleado por estos virus para el ingreso actualmente se desconoce. La distancia filogenética entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV contrasta con la similitud de sus RBD y el uso de un receptor en común. Wells y cols. descubrieron que, aunque el SARS-CoV se des cubrió primero y este linaje es el mejor representado en los diversos virus muestreados actualmente, la unión a la ACE2 es ancestral en el linaje del SARS-CoV-2 y se introgresó por recombinación en el linaje del SARS-CoV, donde está muy extendida pero no es ubicua. Del mismo modo, en el linaje del SARS-CoV-2, diversos virus han perdido el RBD ancestral a través de recombinación. 23 Notablemente con respecto al potencial de transmisión humana, la afinidad de unión de numerosas proteínas S de SARSr-CoV de murciélagos es mayor para la ACE2 de los humanos (hACE2, human ACE2 ) que para la de los murciélagos R. sinicus , 125 lo que refleja una rápida evolución del gen debido a la presión selectiva impuesta por los SARSr-CoV. Datos adicionales apoyan una trayectoria evolutiva generalista de las proteínas S de unión a la ACE2 de los SARSr-CoV, lo que pone en duda la necesidad de adaptación del RBD para facili tar la transmisión entre especies. El BtCoV/WIV1 media fácilmente la infectividad en una variedad de especies de mamíferos. 437 Además, un estudio de MacLean y cols. del 2021 halló pruebas de una potente selección diversificadora en los RBD del linaje del SARS-CoV-2, lo que sugiere que, en lugar de converger en una solución de unión a la ACE2 altamente específica para determinados hospederos, las presiones evo lutivas diversifican sus secuencias dando lugar a virus generalistas. 232 De hecho, el análisis de la región de interacción de la ACE2 del RBD de estos virus ( véase fig. 21-4) sugiere una alta tolerancia a la diversidad de aminoácidos de la unión a la ACE2. Seis residuos de la proteína S del SARS-CoV (Y442, L472, N479, D480, T487 e Y491) fueron identificados previamente como críticos para la unión a la ACE2 11,387 y corresponden a los aminoácidos L455, F486, Q493, S494, N501 e Y505 en el SARS-CoV-2; solo se conserva la tirosina final. A pesar de esta variación en la secuencia, la afinidad por la hACE2 es lo suficientemente elevada como para que ambas proteínas S medien eficazmente la infección. En el linaje del SARS-CoV-2, solo Y505 está conservado en el BtCoV/RaTG13, mientras que en el PangolinCoV/ GD19, los seis residuos están conservados ( véase fig. 21-4), lo que con firma que el RBD del SARS-CoV-2 está muy conservado al igual que el de los virus que circulan en la fauna silvestre. Recientemente se ha Evolución del uso de la enzima convertidora de la angiotensina I de tipo 2 por los SARSr-CoV

descubierto que los virus con RBD que contienen los seis residuos críticos de unión a la hACE2 también se encuentran en murciélagos, como ilustran los aislados del BtCoV BANAL-50 recientemente iden tificados ( véase fig. 21-4). 361 Otros virus relacionados, como el BtCoV/ RmYN02, contienen deleciones que eliminan algunos de estos resi duos y presumiblemente deben utilizar un receptor alternativo. Se des conoce su potencial para la infección humana. Impulso de la diversificación de los virus del linaje del SARS-CoV-2 mediante la recombinación La recombinación genómica es una característica habitual en la evo lución de los coronavirus, y se observan claros rasgos distintivos entre los SARSr-CoV. Dada la aparente naturaleza recombinante del SARS-CoV, 143,199 comenzó un interés inmediato por determinar si el SARS-CoV-2 también surgió por recombinación en un reservo rio u hospedero intermediario. La recombinación es más frecuente en el extremo 3 ′ del genoma 121 y, en particular, en el gen spike (espí cula), 107,116 lo que puede producir diferencias en el tropismo, el uso de receptores y el rango del hospedero. Esto se observa fácilmente a gran escala en la incongruencia entre las filogenias de la RdRp y de la pro teína S, 396 así como en los grandes cambios en la identidad nucleotídica promedio dentro del linaje del SARS-CoV-2 definido por la RdRp de la especie SARSr-CoV ( véase fig. 21-2). Aunque una oleada de estudios preliminares sugirió un origen recombinante reciente del SARS-CoV-2, los estudios de Boni y cols. 23 y Nielsen y cols. 389 no encontraron datos que apoyaran esta hipótesis. La identidad nucleotídica consistentemente alta en todo el genoma con el RaTG13 ( véase fig. 21-3) sugiere pocos cambios en la compo sición del genoma desde el último ancestro en común de estos virus, pero no descarta la recombinación en una historia evolutiva más pro funda. No obstante, los indicios de recombinación son sorprendentes en otros virus de la rama del SARS-CoV-2 de la especie SARSr-CoV , incluidos los RpYN06 y RmYN02, que están más estrechamente rela cionados con el SARS-CoV-2 que con el RaTG13 en grandes regiones de su genoma ( véase fig. 21-3). La considerable distancia genómica entre estos virus y el SARS-CoV-2 en el gen spike (y el ORF8 en el caso del RmYN02) es una prueba clara de que los virus similares al SARS-CoV-2 circulan junto a animales hospederos y los coinfectan con los SARSr-CoV emparentados de manera distante. Por lo tanto, los virus fuera de la rama del SARS-CoV-2 pueden contribuir con material genético a los virus dentro de ella, ampliando la diversidad genética con el potencial de contribuir a futuras pandemias. REPLICACIÓN Y PROTEÍNAS ESTRUCTURALES DEL SARS-CoV-2 (FIG. 21-5)

El SARS-CoV-2, como otros coronavirus, tiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo que consta de casi 30000 nucleóti dos. 109,112,227 El genoma tiene un capuchón y también tiene una secuen cia líder en el extremo 5 ′ del ARN ( véase fig. 21-1B). Los aislados originales del SARS-CoV-2 presentan una identidad del 79.6% con el genoma del SARS-CoV a nivel de nucleótidos. 404,439 Aproximadamente dos tercios del extremo 5 ′ del genoma contienen ORF1a y ORF1b que codifican principalmente proteínas implicadas en la replicación. El ter cio restante del extremo 3 ′ del genoma codifica las proteínas estructu rales y ocho genes accesorios ( véase fig. 21-1B). 404,439 Los viriones del SARS-CoV-2 tienen cuatro proteínas estructurales, la S, la de la envol tura (E), la de la membrana (M) anclada en la envoltura vírica y la de la nucleocápside (N), que encapsida el genoma de ARN monocatenario (fig. 21-6). Los trímeros de S que se extienden prominentemente desde la envoltura y la nucleocápside helicoidal, que consiste en el genoma vírico y la proteína N, forman un núcleo denso cuando se observan Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.