Whalen. Lir Farmacologia_8ed

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48. Farmacogenómica

mienda aumentar la dosis entre 5 y 10% si el individuo es portador de una variante CYP4F2. Los algoritmos farmacogenéticos validados uti lizados para la dosificación de warfarina incluyen variables genéticas junto con variables clínicas (p. ej., edad, sexo, peso, hábito tabáquico, fármacos interactivos) para permitir la mejor predicción de una dosis de mantenimiento de warfarina . 2. Antiinflamatorios no esteroides: los AINE (p. ej., celecoxib, diclo fenaco, ibuprofeno, meloxicam, naproxeno) se utilizan habitualmente para tratar el dolor de leve a moderado (véase cap. 40). Los AINE, como ibuprofeno , se administran como agentes farmacológicamente activos y son metabolizados principalmente por CYP2C9, junto con otros EMF, a metabolitos inactivos (fig. 48-12). La actividad reducida de la enzima CYP2C9 (MI y MD) se ha asociado con una mayor expo sición a las concentraciones de AINE. Aunque en general los AINE se consideran seguros, tienen el potencial de causar complicaciones graves como hemorragias gastrointestinales, hipertensión, infarto del miocardio y daño renal. Existen pruebas clínicas limitadas que rela cionan una variación genética en CYP2C9 con los efectos adversos asociados con los AINE; sin embargo, como la mayoría de los efectos adversos de los AINE dependen de la dosis, es razonable suponer que las concentraciones elevadas aumentan el riesgo de efectos adversos. Celecoxib , urbiprofeno e ibuprofeno tienen vidas medias cortas o moderadamente largas (2 a 16 h). Las guías del CPIC recomiendan ini ciar estos fármacos con 25 a 50% de la dosis inicial más baja recomen dada en los MD CYP2C9, y la dosis inicial más baja recomendada en los MI CYP2C9 con una puntuación de actividad de 1. Meloxicam tiene una semivida más larga (15 a 20 h), y la de piroxicam es aún más larga (30 a 86 h). Para ambos fármacos, las guías del CPIC recomiendan una alternativa no metabolizada por CYP2C9 en los MD. Esta es tam bién la misma recomendación para los MI, con una puntuación de activi dad de 1.0 para piroxicam, mientras que para meloxicam se recomienda iniciar 50% de la dosis inicial más baja. Para todos los AINE, las guías del CPIC recomiendan iniciar la dosis inicial habitual en MN e MI con una puntuación de actividad de 1.5. La FDA Table of Pharmacogenetic Associations apoya estas recomendaciones en los MD para celecoxib, urbiprofeno y piroxicam, donde se recomienda una reducción de la dosis en 50% para celecoxib y una dosis reducida para urbiprofeno y piroxicam. Los transportadores son proteínas de membrana que transportan fármacos y otras sustancias endógenas y exógenas (p. ej., nutrientes, desechos celu lares o toxinas) a través de las membranas biológicas. Los transportadores están repartidos por todo el cuerpo. Las localizaciones más importantes de los transportadores de fármacos son el hígado, el riñón, el intestino y la barrera hematoencefálica. Los transportadores promueven el influjo o el eflujo de molé culas de fármaco, lo que significa que mueven el fármaco dentro o fuera de la célula, respectivamente (fig. 48-13). Los factores genéticos pueden influir en la expresión de los transportadores, lo que, a su vez, puede influir en la eficacia o toxicidad de un fármaco. Por ejemplo, si un transportador de influjo tiene una variación genética que resulta en una expresión disminuida del transportador, el fármaco mostrará una entrada disminuida en la célula y se acumulará en el espacio extracelular. Esto puede causar toxicidad, dependiendo del fármaco y IV. TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS

AMACR

R- Ibuprofeno (R-IBU)

S- Ibuprofeno (S-IBU)

CYP2C9

CYP2C9

CYP2C19

CYP2C19

CYP2C8

CYP3A4

3-OH IBU

2-OH IBU

3-OH IBU gluc

2-OH IBU gluc

Deshidrogenasas citosólicas

Carboxi IBU Carboxi IBU gluc

Hepatocitos

Figura 48-12 Los AINE son metabolizados principal mente por CYP2C9 en varios metaboli tos inactivos.