Rubin. Principios de patología

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rUBIn. prIncIpIOS De paTOlOGÍa.

El entrecruzamiento extracelular del colágeno recién sintetizado aumenta la fuerza de la herida de manera progresiva. El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y al menos otros 20 factores de crecimiento han contribuido a definir los meca- nismos de señalización que cambian rápidamente la trayectoria de la reparación y la regeneración. Los factores de crecimiento que se expresan inicialmente en las respuestas incluyen VEGF, FGF, PDGF, EGF, factor de crecimiento del queratinocito [KGF, FGF7] y otros. Estos apoyan la migración, el reclutamiento y la proliferación de las células que intervienen en la fibropla- sia, la reepitelización y la angiogenia. Los factores de crecimien- to que llegan a su máximo más tarde (TGF- β , factor de creci- miento insulinoide I [IGF-I]) mantienen la fase de maduración y de remodelación del tejido de granulación. Las interacciones en- tre factores de crecimiento, otras citocinas y MMP se ilustran en las tablas 2-9 y 2-10. angiogenia El crecimiento de los capilares En su pico, el tejido de granulación tiene más capilares por unidad de volumen que cualquier otro tejido. Los nuevos capilares forma- dos por angiogenia (es decir, los brotes de células endoteliales que se producen a partir de las vénulas capilares preexistentes) (fig. 2-34) originan el aspecto granular del que ha recibido su nombre el tejido de granulación. La angiogenia es iniciada por hipoxia y otras citocinas, factores de crecimiento y varios lípidos, que estimulan o regulan el VEGF. El factor inducible por la hipoxia (HIF, hypoxia-inducible factor ), cuya estabilidad cuenta con una regulación exquisita por parte de la tensión del oxígeno hístico, es el principal desencadenante de la expresión del VEGF. Las células endoteliales capilares quiescentes se activan por la pérdida de la membrana basal y la liberación local de citocinas y factores de crecimiento. La interrupción o escasez de las mem- branas basales alrededor de las células endoteliales y pericitos predice los sitios en que las células endoteliales brotarán en la matriz provisional. El paso endotelial a través de la matriz es un proceso invasivo que requiere la cooperación de los activadores del plasminógeno, receptores de la MMP de la matriz y de la integrina. El crecimiento de los nuevos capilares se apoya en

Tabla 2-10 Factores de crecimiento, enzimas y otros factores regulan la progresión de la reparación y la fibrosis

Secreción de colagenasa Movimiento de las células superficiales y estromales

PDGF, EGF, IL-1, TNF, proteasas

t-PA (activador tisular del plasminógeno) u-PA (activador del plasminógeno tipo urocinasa) Elastasa MMP (metaloproteinasas de la matriz)

MMP-1 (colagenasa 1) MMP-2 (gelatinasa A) MMP-3 (estromelisina 1) MMP-8 (colagenasa 2)

MMP-9 (gelatinasa B) MMP-13 (colagenasa 3) MT1-MMP (MMP-14; unida a la membrana) MMP-19 Angiopoyetinas (Ang1, Ang2); PDGF; HIF-1

Maduración o estabilización de los vasos sanguíneos

TGF- β

Inhibición de la producción de colagenasa

Incremento en la producción de TIMP Reducción en la

Reducción de la retroalimentación de mecanotrans- ducción y liberación/activación de TGF- β latente

producción y recambio del colágeno

Lisil oxidasa , receptores de la integrina, polímeros de fibronectina, proteoglucanos pequeños

Entrecruzamiento y maduración del colágeno

la proliferación y fusión de las células endoteliales (fig. 2-34), y algunos estudios recientes sugieren que números limitados de células progenitoras endoteliales derivadas de la médula ósea también pueden ser reclutadas, al menos de manera transitoria, para dar apoyo al crecimiento de los vasos. Cuando las células endoteliales capilares se inmovilizan, se forman contactos intercelulares y en el exterior de los capilares nacientes se desarrolla una membrana basal organizada. Las interacciones entre las células endoteliales y los pericitos ocurren durante la angiogenia. Los nuevos capilares que no han madu- rado pueden presentar fugas, provocar hemorragias o edemas, así como pueden entrar en apoptosis. La asociación con pericitos y las señales de angiopoyetina I, TGF- β y PDGR es esencial para el establecimiento de un fenotipo vascular maduro de capilares impermeables. reepitelización La epidermis se renueva de manera constante por sí misma mediante mitosis de los queratinocitos de la capa basal. A con- tinuación, las células escamosas se cornifican o queratinizan a EGF, factor de crecimiento epidérmico; HIF-1, factor inducible por hipoxia 1; IL, interleucina; MT1, membrana tipo 1; PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TGF, factor de crecimiento transformante; TIMP, inhibidor tisular de las proteinasas; TNF, factor de necrosis tumoral. AMPLE Atracción de monocitos/ macrófagos Atracción de fibroblastos Proliferación de fibroblastos PDGF, FGF, TGF- β , MCP-1 (CCL2) PDGF, FGF, TGF- β , CTGF, EGF, SDF-1 PDGF, FGF, EGF, IGF, CTGF Angiogenia VEGF, FGF, HGF Síntesis de colágeno Secreción de colágeno Migración y proliferación epitelial TGF- β , PDGF, IGF, CTGF PDGF, FGF, CTGF KGF, TGF- α , HGF, IGF de epitelio-epidermis Resolución de la reparación IP-9 (CXCL11), IP-10 (CXCL10) CCL2, quimiocina tipo C (ligando 2); CXCL10 y 11, quimiocinas tipo CXC (ligandos 10 y 11); CTGF, factor de crecimiento del tejido conjuntivo; EGF, factor de crecimiento epidérmico; FGF, factor de crecimiento del fibroblasto; HGF, factor de crecimiento del hepatocito; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; IP-9/10, proteína 9/10 inducible por el interferón gamma; KGF, factor de creci- miento del queratinocito; MCP-1, proteína 1 quimiotáctica del macrófago; PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas; SDF-1, factor 1 derivado de la célula estromal; TGF, factor de crecimiento transformante; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular. Tabla 2-9 Los factores de crecimiento controlan varias etapas de la reparación