Rubin. Principios de patología

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rUBIn. prIncIpIOS De paTOlOGÍa.

actividades proinflamatorias y antiinflamatorias en la septicemia

sangre y la infección, pero habitualmente se logra a través del depósito de colágeno o de la cicatrización (fibrosis). Los avances en la comprensión de los factores de crecimiento, de la matriz extracelular y de la biología del blastocito han mejorado la cicatrización, y ofrecen la posibilidad de restaurar los tejidos le- sionados con su arquitectura normal y la creación de tejidos de reemplazo. Muchos de los mecanismos celulares y moleculares básicos que son precisos en la cicatrización de la herida se encuentran en otros procesos que incluyen cambios hísticos dinámicos, como el desarrollo y el crecimiento tumoral. Tres mecanismos celulares básicos son necesarios para la cicatrización de la herida: ■■ Migración celular. ■■ Organización y remodelación de la matriz extracelular. ■■ Proliferación celular. Migración de células La migración de células dentro de una herida y la activación de las células locales son iniciadas por cambios en el entorno mecá- nico y mediadores. Estos últimos se expresan de novo por parte de células residentes o son liberados por reservas almacenadas en los gránulos de las plaquetas y los basófilos . Estos gránulos contienen citocinas, sustancias quimiotácticas, proteasas y mediado- res de la inflamación, que unidos, controlan el desarrollo vascular, degradan el tejido dañado e inician la cascada de la reparación. Las plaquetas se activan cuando se unen al colágeno expuesto en sitios de daño endotelial. Las plaquetas activadas liberan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y otras moléculas que facilitan la adherencia, la coagulación, la vasoconstricción, la reparación y la resorción del coágulo. La celularidad del sitio de la herida aumenta a través de la proliferación y el reclutamiento hacia el lugar dañado (fig. 2-31). Los tipos celulares característicos de las heridas en la piel son: ■■ Los monocitos/macrófagos mantienen una población basal en los tejidos. Poco después de la entrada de los neutrófilos, se reclutan en mayor número de la médula ósea y el bazo durante un tiempo breve. Durante el tiempo más prolongado que residen en las heridas, fagocitan los residuos y estable- cen el desarrollo del tejido de granulación y cicatrización (curación) mediante la liberación de citocinas y sustancias quimioatrayentes. ■■ Los fibroblastos, miofibroblastos, pericitos y células de músculo liso representan un grupo de células mesenquima- tosas que se reclutan a nivel local y también provienen de las células progenitoras mesenquimatosas de la médula ósea. Migran y se propagan mediante señales emitidas por factores de crecimiento y productos de la degradación de la matriz, y pueblan las heridas de la piel alrededor del día 3 o 4. Estas células median en la síntesis de tejido conjuntivo (fibroplasia), la remodelación hística, la integridad vascular, la contracción de la herida y la resistencia de la herida. ■■ Las células endoteliales emergen de las vénulas poscapilares y también son distribuidas por células progenitoras circulan- tes que provienen de la médula ósea. Los capilares nuevos responden a los factores de crecimiento y son visibles en el tejido de granulación de la herida junto con los fibroblastos después del tercer día. El desarrollo de capilares es necesario para el intercambio gaseoso, la liberación de nutrientes y la entrada de células inflamatorias. ■■ Las células epidérmicas se mueven a través de la superficie de la herida cutánea [fig. 2-31(5)]. La reepitelización se retrasa si la migración de células epiteliales debe reconstituir una membrana basal dañada. En las heridas abiertas, los querati- nocitos migran entre la matriz provisional ( v. más adelante) y el colágeno normal preexistente o de reciente formación, que es recubierto con glucoproteínas plasmáticas, fibrinógeno y

Así como las influencias proinflamatorias protegen al huésped frente a los patógenos invasores, los circuitos antiinflamatorios tienden a protegerlo de la actividad inflamatoria potencialmente perjudicial. En la septicemia, las influencias proinflamatorias superan a los mecanismos contrarreguladores para frenar esta respuesta y contribuyen a inflamación excesiva, causando una necrosis en los tejidos superior a la que causan los patógenos o a la necesaria para contener la infección. Cuando se presentan las influencias antiinflamatorias en la septicemia, su actuación no pasa por frenar la inflamación que puede dañar los tejidos, sino por suprimir la respuesta inmunitaria y hacer que el huésped sea susceptible a infecciones secundarias posteriores o de otro tipo (fig. 12-7). De esta forma, magnifican el impacto de la infección inicial y simultáneamente causan más inflamación. La coagulación intravascular diseminada (CID) y los patrones disfuncionales de circulación son característicos de la septice- mia. Los PAMP desencadenan la expresión del factor hístico (FH) en las células endoteliales y de otro tipo, particularmente en los monocitos. El FH activa la cascada de coagulación ( v. cap. 18) a través del factor VII, que causa la formación intravascular de microtrombos. Los neutrófilos activados por patógenos liberan las trampas extracelulares de neutrófilos (NET; v. cap. 1), que también precipitan la coagulación (fig. 12-8). En circunstancias normales, la formación del coágulo activa las vías fibrinolíticas, que deben limitar el grado de coagulación. Sin embargo, en la septicemia, los mediadores de la fibrinólisis (el factor inhibidor hístico, la antitrombina, el activador del plas- minógeno y otros) están alterados o son inhibidos. Como resultado, la formación de trombos intravasculares sin restricción (CID) limita el flujo sanguíneo y de este modo dificulta el suministro adecuado de oxígeno a los órganos. Al mismo tiempo, las células endoteliales activan la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS). El NO estimula la vasodilatación, aumenta la permeabilidad vascular y causa fugas del plasma del sistema vascular a los espacios hísticos. Estas diversas disfunciones interactúan para aumentar la gra- vedad de la fisiopatología resultante. Los patógenos invasores, en el contexto de los factores del huésped y del entorno que li- mitan las actividades moduladoras del huésped, desencadenan las respuestas inflamatorias sumamente excesivas y la CID, las cuales pueden provocar un ciclo de muerte hístico, deficiencia circulatoria y un suministro inadecuado de oxígeno en los tejidos. Las actividades antiinflamatorias empeoran las cosas porque su efecto neto es limitar la habilidad del sistema inmunitario adap- tativo para responder a los patógenos invasores. Por tanto, los reguladores antiinflamatorios preparan el te- rreno para la siguiente infección secundaria por patógenos adi- cionales (fig. 12-9). prOCesOs bÁsiCOs de CiCatrizaCiÓn La circulación y la coagulación son anómalas en la septicemia

La reparación del tejido dañado, bien por cicatrización o por regeneración, pretende asegurar la supervivencia inmediata del organismo. El estudio de la cicatrización de la herida incluye una variedad de células, proteínas de la matriz, factores de crecimiento y citocinas, los cuales regulan y modulan el proceso reparador. Casi cada etapa del proceso de reparación tiene un control re- dundante y no hay un paso que limite la velocidad, excepto la infección descontrolada. La curación exitosa mantiene la función hística y repara las barreras de tejido, lo que evita la pérdida de AMPLE