Rubin. Principios de patología

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rUBIn. prIncIpIOS De paTOlOGÍa.

producir proteinasas de serina. La actividad de estas enzimas es importante en la destrucción de los tejidos que se puede suscitar durante la inflamación crónica. Otros productos de los macrófagos son los metabolitos del oxígeno, los factores quimiotácticos, las citocinas y los factores de crecimiento (fig. 2-15 C) . Linfocitos Los linfocitos T regulan la activación y el reclutamiento de los macrófagos mediante (1) la secreción de mediadores específi- cos (linfocinas), (2) la modulación de la producción de anticuerpos y la citotoxicidad mediada por células, y (3) el mantenimiento de la memoria inmunitaria (fig. 2-28 A). Los linfocitos citolíticos naturales, así como otros subtipos linfocitarios, ayudan a la de- fensa contra las infecciones virales y bacterianas. Células plasmáticas Las células plasmáticas son ricas en retículo endoplasmático rugoso y son la fuente principal de anticuerpos (fig. 2-28 B). La producción de anticuerpos contra antígenos específicos en lugares de inflama- ción crónica es importante para la neutralización de estos, así como para la depuración de antígenos y partículas extraños, y para la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos ( v. cap. 3). Fibroblastos Los fibroblastos son células de larga vida, ubicuas, cuya función principal consiste en producir componentes de la MEC (fig. 2-28 C). Derivan del mesodermo o de la cresta neural, y pueden diferen- ciarse en otras células del tejido conjuntivo (p. ej., condrocitos, adipocitos, osteocitos y células de músculo liso). Los fibroblastos son los «albañiles» de los tejidos, reconstruyen el andamiaje bajo el cual estos se restablecen. Los fibroblastos activados producen citocinas, quimiocinas y prostanoides que generan un microambiente hístico encargado de regular adicionalmente el comportamiento de las células inflamatorias en el tejido dañado. Este proceso da lugar a la re- solución y subsecuente cicatrización de la herida o inflamación crónica persistente. daño y reparación en la inflamación crónica La inflamación crónica se ve influida por mecanismos inmuni- tarios y no inmunitarios, y se observa con frecuencia junto con respuestas reparadoras, a saber, tejido de granulación y fibrosis. respuesta inflamatoria extensa La función principal de los PMN en la inflamación es la defensa del huésped y el desbridamiento de los tejidos dañados. Sin embargo, la respuesta del neutrófilo es un arma de doble filo. Los productos neutrófilos protegen al huésped al intervenir en la defensa antimicrobiana y el desbridamiento de los tejidos da- ñados; pero, si no se regulan de manera apropiada, estos mismos productos pueden prolongar el daño a los tejidos y promover una inflamación crónica. Las enzimas de los PMN son beneficiosas cuando digieren los microorganismos fagocitados intracelular- mente, pero pueden ser destructivas si se liberan y actúan fuera de las células. Por consiguiente, cuando los PMN se acumulan, el tejido conjuntivo puede ser digerido por sus enzimas. La lesión hística persistente que producen las células infla- matorias es importante en la patogenia de muchas enfermedades (p. ej., enfisema, artritis reumatoide, ciertas enfermedades por complejos inmunitarios, gota y síndrome de dificultad respi- ratoria aguda). La adhesión de las células fagocitarias, la fuga de ROS y la liberación de enzimas lisosómicas incrementan jun- tos la citotoxicidad y degradación de los tejidos. La actividad de las proteinasas aumenta significativamente en las heridas cróni- cas y crea un ambiente proteolítico que impide la cicatrización.

de mediadores de la inflamación. Esto puede causar mayor liberación de patrones moleculares relacionados con peligro y el mantenimiento subsecuente de la respuesta inflamatoria, in- cluso después de que la incitación inicial haya pasado (fig. 2-5). ■■ La activación de las células del estroma y la remodelación de la MEC afectan a la respuesta inmunitaria celular. Pueden resultar grados variables de fibrosis según la extensión de la lesión hística y la persistencia de la lesión e inflamación. Inflamación crónica no es sinónimo de infección crónica, pero si la respuesta inflamatoria es incapaz de eliminar un agente lesivo, la infección puede perdurar. Una inflamación crónica no requiere necesariamente una infección, ya que puede seguir a una respuesta inflamatoria aguda o inmunitaria a un antígeno extraño. Las señales que provocan una respuesta extensa incluyen: ■■ Bacterias, virus y parásitos: estos agentes pueden propor- cionar señales que apoyan la persistencia de las respuestas inflamatorias, las cuales se pueden dirigir al aislamiento del invasor del huésped. ■■ Apoptosis: dado que los PMN apoptóticos inducen una res- puesta antiinflamatoria, los defectos en el reconocimiento o en la respuesta a estas células remanentes puede conducir a la inflamación crónica. ■■ Silenciamiento génico defectuoso: la expresión retardada o persistente de genes proinflamatorios tardíos contribuye a prolongar el ambiente inflamatorio. En este caso, no se produce la etapa de silenciamiento génico, el ataque de las citocinas persiste y se desarrolla la inflamación patológica. ■■ Traumatismos: el daño hístico extenso libera mediadores capaces de prolongar el ambiente inflamatorio. ■■ Cáncer: las células inflamatorias crónicas, sobre todo los ma- crófagos y los linfocitos T, pueden ser reclutados por tumores para alimentar y estimular el crecimiento de la célula tumoral ( v. cap. 4). La quimioterapia puede limitar la inflamación e incrementar la susceptibilidad a la infección. ■■ Factores inmunitarios: muchas enfermedades autoinmunita- rias, como la artritis reumatoide, la tiroiditis crónica y la cirrosis biliar primaria, se caracterizan por respuestas inflamatorias crónicas de los tejidos afectados. Estas pueden acompañarse de la activación de la inmunidad dependientes de anticuerpos y mediada por células ( v. cap. 3). Tales anomalías autoin- munitarias pueden representar lesiones permanentes en los órganos afectados. Células mononucleares Los componentes celulares de las respuestas inflamatorias cróni- cas son reclutados de la circulación (macrófagos, linfocitos, cé- lulas plasmáticas, células dendríticas y eosinófilos) y de los tejidos afectados (fibroblastos, células endoteliales). Monocitos/macrófagos

Los macrófagos activados y sus citocinas son fundamentales en la inflamación y en la prolongación de las respuestas que conduce a la inflamación crónica. Los macrófagos hísticos son estimula- dos y proliferan como monocitos circulantes, son reclutados y diferenciados en macrófagos hísticos (fig. 2-27). Bajo la influencia del microambiente, los macrófagos hísticos residentes se vuelven fenotípicamente polarizados en macrófagos M1 activados de forma clásica y macrófagos M2 activados de forma alternativa (figs. 2-17 y 2-18). Los macrófagos producen mediadores inflamatorios e inmunitarios y regulan las reacciones que llevan a la inflamación crónica. Asimismo, regulan las respuestas de los linfocitos a los antígenos, y secretan otros mediadores que modulan la prolife- ración y la actividad de fibroblastos y células endoteliales. Cuando los monocitos entran en los tejidos y se diferencian en macrófagos, adquieren la capacidad de producir MPM adi- cionales y proteinasas de cisteína, pero pierden la capacidad de AMPLE