Rubin. Principios de patología

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rUBIn. prIncIpIOS De paTOlOGÍa.

extienden sus seudópodos y los introducen entre las células en- doteliales y hacia fuera del espacio intravascular. ■■ Varias moléculas de adhesión, expresadas intercelularmente, contribuyen a estrechar la adhesión entre células endoteliales. Sin embargo, también se pueden liberar durante la transmi- gración de leucocitos o redistribuirse a la superficie celular para facilitar el reclutamiento de leucocitos (fig. 2-23). Estas moléculas incluyen JAM, CD99 y PECAM-1 (CD31, molécula de adhesión celular endotelial plaquetaria) en superficies celu- lares endoteliales, que se unen entre sí para mantener las cé- lulas juntas. Las JAM son proteínas de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Las JAM, particularmente CD99 y PECAM, son también integrales a la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales durante el proceso de transmigración. ■■ Bajo la influencia de los (1) mediadores inflamatorios, (2) las señales intracelulares que se originan por las moléculas de adhesión, y (3) las señales de los neutrófilos adherentes, las uniones endoteliales se separan. ■■ Los neutrófilos movilizan elastasa hacia la membrana de sus seudópodos, lo que provoca la separación y retracción de las células endoteliales a medida que avanza el borde del neu- trófilo, proceso facilitado por aumentos del calcio intracelular de la célula endotelial provocados por el PMN. Un método poco conocido de migración de neutrófilos a través de células endoteliales es la diapédesis transcelular . En tejidos que contienen microvasos perforados como la mucosa digestiva y las glándulas secretoras, los PMN pueden atravesar re- giones delgadas del endotelio, llamadas fenestras , sin dañar las células endoteliales. En los microvasos sin fenestras, los PMN pueden cruzar el endotelio por medio de caveolas o vesículas pinocíticas de las células endoteliales, dando lugar a pequeños pasadizos unidos a la membrana a través de la célula. Moléculas quimiotácticas Los leucocitos deben situarse de manera precisa en los lugares de la lesión inflamatoria para funcionar correctamente. Para que los subgrupos específicos de leucocitos lleguen de una manera oportuna, han de recibir instrucciones muy específicas. Los leucocitos son guiados a través de los espacios vascular y extravascular por una interacción compleja de moléculas atra- yentes, repelentes y de adhesión. Los factores quimiotácticos más importantes para los PMN son (1) C5a, (2) productos bacterianos y mitocondriales (en es- pecial, péptidos N-formilados de bajo peso molecular como la N-formil-metionil-leucil-fenilalanina), (3) productos del meta- bolismo del ácido araquidónico (sobre todo LTB 4 ), (4) productos de la degradación de la MEC y (5) quimiocinas. Estas últimas representan un mecanismo clave del reclutamiento leucocitario debido a que originan un gradiente quimiotáctico al unirse a proteoglucanos de la MEC. Como resultado de ello, en los tejidos lesionados imperan altas concentraciones de quimiocinas. Asu vez, los receptores específicos de los leucocitos migrantes se unen a quimiocinas enlazadas a la matriz, lo que mueve las células a lo largo del gradiente quimiotáctico hacia el lugar de la lesión. El coctel de quimiocinas que se presenta en un tejido de- termina en gran medida el tipo de leucocitos que se atraen hacia la zona. También se producen factores quimiotácticos para otros tipos celulares, como los linfocitos, los basófilos y los eosinófilos en los lugares del daño hístico, y pueden secretarlos células endo- teliales activadas, células de tejidos parenquimatosos u otras células inflamatorias. ■■ La proximidad de los neutrófilos y de las células endoteliales pemite interacciones adicionales promovidas por diversos mediadores (de forma notable, la quimiocina CXCL-8, IL-8, almacenada y liberada desde los cuerpos de Weibel–Palade). Tales interacciones fomentan la adherencia firme que pro- mueve la detención del leucocito . Una clase de moléculas denominadas integrinas son vitales para este aumento en la adherencia. Éstas se unen a los ligandos de la superfamilia de IG en las células endoteliales. ■■ Las integrinas poseen cadenas α y β dispuestas como hete- rodímeros. Las moléculas de activación muy tardía incluyen la número 4 ( α 4 β 1 ) en los leucocitos y linfocitos que se unen a la molécula 1 de adhesión de células vasculares (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1 ) de las células endoteliales. Las integrinas β 2 se unen a ICAM-1 e ICAM-2 (fig. 2-22). Las integrinas leucocitarias se encuentran en un estado de afinidad baja, pero pasan a un estado de afinidad alta mediante un cambio conformacional mediado por la proteína G, que ocurre tras la activación de los neutrófilos. Además, la selectina L de neutrófilos es regulada al alza. Esto da lugar a una transición de leucocito en rodamiento para una adhesión firme. ■■ El reclutamiento de subgrupos específicos de leucocitos hacia áreas de inflamación es una consecuencia de patrones exclusivos o densidades relativas de las moléculas de adhe- sión en las superficies celulares. La adhesión de leucocitos a las arteriolas y capilares también tiene diferentes requisitos, ya que las fuerzas hidrodinámicas en estos vasos difieren. El reclutamiento regional también está influido por las condicio- nes de flujo vascular, que alteran la expresión de moléculas de adhesión y la transmigración de leucocitos. Los leucocitos atraviesan el endotelio Los leucocitos adherentes al endotelio emigran por diapédesis paracelular (es decir, pasan entre células endoteliales adyacentes). En respuesta a los gradientes de las quimiocinas, los neutrófilos AMPLE Figura 2-21. Reclutamiento y activación leucocitarios. PMN, neu- trófilos polimorfonucleares. PMN circulantes Transmigración Fagocitosis Desgranulación Produción de radicales de oxígeno Marginación Rodamiento Activación de los PMN Adhesión a la pared vascular