Rubin. Principios de patología

32

rUBIn. prIncIpIOS De paTOlOGÍa.

Tabla 2-1

DAMP

receptores de reconocimiento de patrón

Señalización celular

Receptor tipo Toll

Expresión celular Macrófagos Neutrófilos Macrófagos Basófilos Neutrófilos Macrófagos Macrófagos Basófilos Neutrófilos Macrófagos Neutrófilos Macrófagos Neutrófilos Macrófagos Neutrófilos Macrófagos Neutrófilos Macrófagos Neutrófilos

DAMP PAMP PRR

Citocinas Quimiocinas

Patógeno reconocido Lípidos y carbohidratos de bacterias grampositivas Lípidos y carbohidratos de bacterias grampositivas Organismos fúngicos Ácido nucleico y derivados de ARN de doble cadena (ADN viral) Lipopolisacárido de bacterias gramnegativas Lípidos y carbohidratos de bacterias grampositivas Ácido nucleico y derivados (ADN viral) Ácido nucleico y derivados (ADN viral) Ácido nucleico y derivados ADN bacteriano que contiene motivos CpG no metilados Flagelina bacteriana

Complemento de coagulación

TLR1

Señalización celular

Señalización celular

TLR2

Radicales libres

TLR3

Figura 2-5. El patrón molecular relacionado con peligro (DAMP) y el patrón microbiano relacionado con los patógenos (PAMP) conducen a la respuesta inflamatoria multifacética. La interacción de PAMP y DAMP con los receptores de reconocimiento del patrón (PRR) inician la señalización celular, conduciendo a la activación aumentada de mediadores inflamatorios. Estas señales inflamatorias pueden llevar a más liberación de DAMP y al mantenimiento de respuesta inflamatoria.

TLR4

TLR5

TLR6

activación de caspasa citoplasmática y de helicasa con dominio de reclutamiento

TLR7

Esta gran familia incluye receptores como los receptores inducibles similares al gen 1 del ácido retinoico expresados por los macró- fagos, células dendríticas y fibroblastos. Son helicasas de ARN citoplasmático (moléculas que se unen y modifican complejos de ARN-proteína) que buscan microbios y reconocen el ARN viral en el citoplasma. receptores de lectina tipo C Las proteínas glucosiladas tienen funciones de reconocimiento de patógenos, además de su papel en la adhesión celular. Principalmen- te expresados en macrófagos y células dendríticas, estos receptores participan en el reconocimiento de hongos y la modulación de la inmunidad innata. Los integrantes incluyen receptores de manosa, no integrina fijadora de células dendríticas específicas ICAM-3, dectina 1, dectina 2 y colectinas. Cuando los patógenos unen estos receptores en las células epiteliales y endoteliales, los patrones moleculares relacionados con peligro adicionales son liberados. Esto estimula a las células inflamatorias y amplifica la activación de coagulación y la cascada del complemento ( v. más adelante). Esto, a su vez, retroalimenta positivamente la producción de mediadores inflamatorios (p. ej., citocina, quimiocinas y patro- nes moleculares relacionados con peligro) (fig. 2-5). activación génica Los receptores de reconocimiento de patrón activan tres vías principales de señalización: ■■ Vía del NF κ B. ■■ Vía de la cinasa de proteína activada por mitógenos/del activador de la proteína 1. ■■ Vía del factor regulador del interferón. La activación del NF κ B conduce a la inducción de citocinas proinflamatorias. La cinasa de proteína activada por mitógenos activa la vía del activador de la proteína 1, lo que induce citocinas proinflamatorias. El factor regulador del interferón activa los IFN tipo 1 y mediadores proinflamatorios. A través de estas vías de transducción de señales, el reconocimiento microbiano lleva a la activación de factores de transcripción, los cuales a su vez se unen de manera específica a determinadas secuencias de los AMPLE promotores génicos. El RTT ancla microbios y activa las células inmunitarias mediante la señalización desde la membrana plas- mática a través del NF κ B y la vía del activador de la proteína 1, y también envía señales desde los endosomas a través de la ac- tivación del factor regulador del interferón para inducir IFN-1. La activación del gen 1 inducible del ácido retinoico al unirse al ARN viral citoplasmático activa el NF κ B y el factor regulador del interferón 3 para aumentar la transcripción de IFN. Los receptores inducibles similares al gen 1 del ácido retinoico citoplasmáticos solubles activan el NF κ B, aumentando la producción de citocinas inflamatorias y de IFN. inFLaMaCiÓn aGUda Una secuencia de sucesos sigue al inicio de la inflamación aguda: 1. Como respuesta inmediata a una lesión o traumatismo, los vasos sanguíneos se contraen con rapidez y de manera transitoria, y luego se dilatan. Bajo la influencia del óxido nítrico, la histamina y otros agentes solubles, se produce la vasodilatación, lo que permite que el flujo sanguíneo se incremente y el lecho capilar se expanda. 2. El aumento de la permeabilidad vascular condiciona la acumulación de líquido y componentes plasmáticos en los tejidos afectados. Las células endoteliales están conectadas TLR8 TLR9 TLR10 Macrófagos Neutrófilos Macrófagos Neutrófilos Ligando desconocido TLR11 (seudogén) Profilina bacteriana